Les recherches scientifiques

Titre complet de l’étude : Recherche de variants structuraux associés au risque de maladie thromboembolique veineuse

Responsable de traitement pour la partie française : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr David-Alexandre Trégouët pour la cohorte 3C

Résumé :

Contexte

La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est une pathologie multifactorielle pour laquelle 135 régions du génome ont été trouvées présentant des polymorphismes de simple substitution associés au risque de la maladie. Mais l’ensemble de ces polymorphismes explique moins de 15% de l’héritabilité de la maladie qui est estimée s’établir à ~50%. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour comprendre cette héritabilité « manquante ». Parmi celles-ci, la présence de variants structuraux (VS) plus complexes dans leur structure génomique que les simples polymorphismes, et donc non pris en compte dans les études d’association généralement mises en œuvre, a été proposée.

Objectif

L’objectif de ce projet, qui s’inscrit dans le cadre d’une collaboration entre le consortium INVENT et le groupe de travail TopMed VTE, est donc de rechercher l’existence de variants structuraux (VS) associés au risque de MTEV. La cohorte 3C rejoint ce projet collaboratif en permettant la comparaison des données génétiques de 2189 de ses participants à celles de 2681 patients souffrant de maladie thromboembolique veineuse.

Méthodes

La présence de variants structuraux au sein de ces échantillons ainsi que l’étude de leur association avec le risque de maladie thromboembolique veineuse seront réalisées avec le logiciel Genvisis (http://genvisis.org/).

Aucune donnée brute ne sera transmise aux collaborateurs. Les analyses seront réalisées par l’équipe française du Dr Trégouët, et seuls les résultats issus de ces dernières seront partagés sous format agrégé au Professeur Nathan Pankratz de l’Université de Minnesota qui se chargera de réaliser la méta analyse de l’ensemble des résultats qu’il aura pu obtenir des cohortes internationales participant au projet.

Perspectives

Les résultats des analyses seront partagés sous forme agrégée avec le groupe du Prof Nathan Pankratz qui effectuera une méta-analyse de l’ensemble des résultats qu’il aura pu colliger. Ce travail permettra de mieux comprendre le spectre des VS au sein du génome humain et de déterminer si certains de ces variants sont associés au risque de maladie thromboembolique veineuse.

Dans ce dernier cas, cela permettra de mieux connaitre la physiopathologie de la maladie et de développer des scores de prédiction de risque à partir de variants structuraux et de polymorphismes afin de mieux identifier les sujets à risque de maladie.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques et génétiques

Partenaires du projet dans sa globalité :

• Consortium scientifique INVENT regroupant 7 pays (France, Pays-Bas, Espagne, Norvège, Estonie, USA, Finlande),
• Groupe de travail TopMed sur la thrombose veineuse profonde
• Université de Minnesota (Etats-Unis)
• Université de Washington (Etats-Unis)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Facteurs de risque de suicide chez les personnes âgées : étude nichée dans deux cohortes populationnelles longitudinales

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Hélène Amieva

Résumé :

Contexte

Les vitamines B circulantes pourraient participer au maintien d’une humeur saine par le biais du cycle méthionine-homocystéine, mais cette relation reste débattue, en particulier chez les personnes âgées.

Objectif

L’objectif de cette étude est d’examiner l’association prospective des vitamines B sériques et de l’homocystéine avec le risque de symptomatologie dépressive chez les personnes âgées, et d’explorer les niveaux sériques de vitamines B les plus pertinents pour limiter le risque de développer une symptomatologie dépressive au cours du temps.

Méthodes

L’échantillon de l’étude est composé d’adultes âgés de 65 ans et plus de la cohorte des Trois-Cités ne présentant pas de symptomatologie dépressive à l’inclusion. Les taux circulants de vitamines B et d’homocystéine ont été évalués dans des échantillons de sérum prélevés à jeun à l’inclusion dans l’étude. La symptomatologie dépressive a été évaluée tous les 2 ou 3 ans pendant 17 ans et définie par un score sur l’échelle Center for Epidemiologic Studies Depression ≥16 et/ou l’utilisation d’un traitement antidépresseur. Les analyses seront stratifiées sur le sexe. L’association entre les vitamines B sériques ou l’homocystéine sérique et le risque de symptomatologie dépressive sera évaluée par des modèles de régression logistique à effet aléatoire ajustés sur les facteurs de confusion potentiels. Les relations non-linéaires seront explorées à l’aide de splines de régression cubiques.

Perspectives

L’identification de taux sériques de vitamines B bénéfiques pour la symptomatologie dépressive chez les personnes âgées conforterait l’hypothèse de propriétés bénéfiques de ces nutriments en termes de prévention. De futures études seront nécessaires pour confirmer ces résultats et mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Vitamines B sériques, homocystéine, et risque de symptomatologie dépressive dans une cohorte populationnelle de personnes âgées

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Féart

Résumé :

Contexte

Le taux de suicide augmente avec l’âge, les personnes d’âge moyen et les personnes âgées étant les tranches d’âge présentant les taux les plus élevés. Qui plus est, le taux de décès est de 1 tentative de suicide sur 4 chez les personnes âgées contre 1 sur 200 chez les plus jeunes, les personnes âgées utilisant des méthodes plus radicales telles que la pendaison ou les armes à feu. Plusieurs facteurs de risque de suicide ont été mis en évidence comme la dépression et les troubles anxieux. L’apparition d’un trouble neurodégénératif, comme la maladie d’Alzheimer pourrait être associée au risque de suicide, mais les études ne sont pas consensuelles. D’autres facteurs pourraient contribuer au comportement suicidaire comme la douleur, les incapacités fonctionnelles, les problèmes financiers, l’isolement social ou les conflits familiaux. Outre ces facteurs de risque, certaines études font l’hypothèse que le vieillissement cognitif en soi induit un risque suicidaire plus élevé avec des déficits de flexibilité mentale et d’inhibition qui induiraient une mauvaise régulation émotionnelle. Ainsi, les personnes âgées ont les taux de décès par suicide les plus élevés dans la plupart des pays du monde. Malgré cela, ce phénomène reste mal connu. En particulier, nous manquons d’études longitudinales car la plupart des études repose sur des séries cliniques rétrospectives ou des études de registre.

Objectif

Mieux comprendre les déterminants du suicide chez les personnes âgées en mettant à profit les données de deux études épidémiologiques prospectives : PAQUID et 3-Cités.

Méthodes

Ce travail est basé sur les cohortes PAQUID et 3-Cités menées chez des participants âgés de 65 ans et plus initialement suivis prospectivement, où certains cas de suicide ont pu être recensés. L’âge, le sexe, l’éducation, le statut marital, les conditions de vie, ainsi que des mesures de la santé cognitive, fonctionnelle et mentale ont été recueillies avant le décès dans ces cohortes. Les analyses statistiques seront réalisées à l’aide de modèles linéaires généralisés de Poisson adaptés à la prédiction d’événements rares.

Perspectives

Nous savons que deux tiers des personnes âgées qui ont commis un acte de suicide ont vu un médecin au cours du mois qui a précédé leur mort. Le risque de suicide est particulièrement difficile à évaluer en clinique. Mieux connaitre ses déterminants pourra aider les cliniciens à mieux repérer le risque de suicide chez une personne âgée, et éventuellement, prévenir certains de ces actes.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Associations entre neurodégénérescence rétinienne et démence incidente – une méta-analyse de données de patients individuels et une méta-analyse de données de cohorte au sein du consortium European Eye Epidemiology

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Helmer et Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

La démence est une maladie résultant d’un long processus de neurodégénérescence. La rétine pourrait permettre l’identification précoce des personnes à risque de démence. En effet, la rétine et le cerveau ont des propriétés anatomiques et physiologiques similaires, et la rétine pourrait représenter une fenêtre sur le cerveau. Dans la rétine, les changements neurodégénératifs subtils peuvent être évalués de manière non invasive avec la tomographie par cohérence optique (OCT). Notamment via l’amincissement des couches rétiniennes individuelles, la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et la couche de cellules ganglionnaires. Peu de données prospectives sont disponibles sur l’association entre la neurodégénérescence rétinienne et la démence incidente. Une seule étude en population a analysé l’association entre l’épaisseur des couches rétiniennes et la démence incidente (toutes causes et maladie d’Alzheimer) mais sur un nombre de cas de démence relativement faible (<90 cas).

Objectif

Déterminer si la neurodégénérescence rétinienne, estimée à partir de l’épaisseur des différentes couches rétiniennes, est prospectivement associée à la démence incidente

Méthodes

Pour étudier ces associations,  1) une méta-analyse des données individuelles des participants et 2) une méta-analyse des données de cohorte en utilisant des données des études de cohorte du consortium European Eye Epidemiology (E3) seront effectuées. Les données de l’étude 3C centre de Bordeaux (n≈500 participants non déments avec les données OCT), de la biobanque britannique UK Biobank (n=60 000 participants) et de l’étude Tromso (Norvège ; n=10 000 participants) seront utilisées. Les facteurs de confusion potentiels importants seront ajustés.

Perspectives

Cette étude montrera si la neurodégénérescence rétinienne est associée à la démence incidente. Cette étude utilisant les données d’un grand nombre de participants (n = 70 000 ; n> 1 000 cas incidents de démence), elle contribuera de manière importante à faire avancer la recherche sur la question de l’identification des personnes à risque de démence grâce aux épaisseurs rétiniennes. L’intérêt majeur de l’imagerie rétinienne est sa précision, sa rapidité, son coût modéré et des appareils de mesure déjà disponibles en clinique.

État d’avancement : étude en cours 

Données concernées : données cliniques et d’imagerie rétinienne

Partenaires du projet dans sa globalité :

• Université et Centre médical universitaire de Maastricht (Pays-Bas)
• Hôpital ophtalmologique de Moorfields, NHS Foundation Trust et UCL Institut d’Ophtalmologie, Londres (Royaume-Uni)
• Université d’Oxford (Royaume-Uni)
• Université de Hambourg (Allemagne)
• Hôpital universitaire et Université de Norvège, Tromsø (Norvège)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : « Existe-t-il une compression de la morbidité pour la démence ? »

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Carole Dufouil

Résumé :

Contexte

La diminution de la mortalité des dernières décennies a conduit à un allongement de l’espérance de vie. Cependant, la question se pose de la qualité des années de vie gagnées. En effet, vivre plus longtemps ne signifie pas forcément vivre en meilleure santé, et si les années gagnées sont passées en démence, les conséquences peuvent être importantes pour les individus, leur entourage et la société, associé à un fort poids économique. Il semble donc important d’investiguer l’évolution de la mortalité et de l’espérance de vie avec ou sans démence au cours des dernières décennies.

Objectifs

L’objectif de ce projet sera d’étudier l’évolution de la mortalité et de l’espérance de vie en fonction du statut de démence, afin de déterminer si une compression de la morbidité a eu lieu au cours des dernières décennies. En outre, l’impact du sexe, de l’éducation et du statut apoe4 sur ces tendances sera également étudié.

Méthodes

Les données participants non déments, âgés de 60 ans et plus, issus des études 3C, PAQUID, et Rotterdam, trois cohortes en population générale seront utilisées. Différentes méthodes statistiques seront utilisées pour calculer l’âge au moment du diagnostic, les taux de mortalité et l’espérance de vie en fonction du statut de démence, ainsi que leur évolution dans le temps. Des analyses stratifiées seront réalisées pour examiner séparément les hommes et les femmes, les porteurs de l’APOE4 ou non, et le niveau d’éducation.

Perspectives

Dans le contexte du vieillissement des générations du baby-boom, le suivi de l’évolution d’indicateurs tels que l’espérance de vie avec et sans démence est crucial pour les sociétés industrialisées. En effet, la qualité de vie des années supplémentaires gagnées a des implications importantes sur les besoins futurs en matière de médecine et de soins. Comprendre le scénario en jeu permettra aux politiques de soins de santé de mieux s’adapter aux défis posés par une société vieillissante.

État d’avancement : étude en cours de démarrage

Données concernées : données cliniques

Partenaire du projet dans sa globalité : Université médicale Erasmus MC (Pays-Bas)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Caroténoïdes plasmatiques et risque de symptomatologie dépressive dans une cohorte populationnelle de personnes âgées

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Féart-Couret

Résumé :

Contexte

Parmi les nutriments potentiellement protecteurs du risque de dépression, certains caroténoïdes, connus pour leurs propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, ont été identifiés comme prometteurs, bien qu’encore peu étudiés face à ce problème de santé, et encore moins chez les personnes âgées, pourtant plus à risque de dépression.

Objectifs

L’objectif de cette étude est d’examiner l’association prospective entre les caroténoïdes plasmatiques et alimentaires et le risque de symptomatologie dépressive (SD) chez les personnes âgées.

Méthodes

L’échantillon d’étude est basé sur la cohorte des Trois-cités d’adultes âgés de 65 ans et plus et exempts de symptomatologie dépressive au moment de l’inclusion. Les caroténoïdes plasmatiques ont été évalués par une prise de sang au début de l’étude et les caroténoïdes alimentaires ont été estimés par un rappel de 24 heures. La symptomatologie dépressive a été évaluée tous les 2 à 3 ans pendant 15 ans et définie comme un score à l’échelle « Center for Epidemiological Studies for Depression » supérieur ou égal à 16 et/ou la prise d’un traitement antidépresseur. L’association entre les caroténoïdes plasmatiques et alimentaires et le risque de symptomatologie dépressive sera évaluée par des modèles de régression logistique multivariés à effet aléatoire en tenant compte de facteurs de confusion potentiels.

Perspectives

L’identification de caroténoïdes bénéfiques face à la symptomatologie dépressive chez les personnes âgées dans ces travaux permettrait d’étayer l’hypothèse de propriétés bénéfiques de ces potentiels nutriments en terme de prévention. De futures études devront être menées pour les confirmer et pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Partenaire du projet : l’entreprise Activ’inside (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux, DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Rôle de l’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé dans les maladies de petits vaisseaux

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Pr Thierry COUFFINHAL

Résumé :

Contexte

Les hématopoïèses clonales de potentiel indéterminé (CHIP) résultent de l’apparition de mutations somatiques dans les cellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissement. Puisque la production des cellules sanguines n’est pas affectée, cela mène à une condition où des cellules mutées sont détectées dans le sang, mais en absence de toute maladie hématologique. Les CHIP sont responsables d’une diminution de la survie principalement liée à la survenue de complications cardiovasculaires. Ceci semble être dû au phénotype pro-inflammatoire des cellules myéloïdes mutées qui favorise les processus pathologiques tels que l’athérosclérose et le remodelage cardiaque durant les insuffisances cardiaques. Cependant, les CHIP pourraient être associées à la physiopathologie d’une large variété de maladies vasculaires et/ou inflammatoires. En particulier, les insuffisances cardiaques à fraction d’éjection préservée (ICFEp) et les démences d’origine vasculaire ont été associées à des anomalies de la microcirculation, ainsi qu’à des facteurs associés aux CHIP tels que le vieillissement, l’inflammation et des facteurs de risque cardiovasculaires (en particulier le diabète et l’hypertension artérielle). De par leur grande prévalence dans la population générale, les CHIP pourraient représenter un acteur important de la physiopathologie de ces maladies des petits vaisseaux. Le but de cette étude est de déterminer le rôle des CHIP dans le développement d’anomalies des petits vaisseaux, conduisant à la survenue de démences d’origine vasculaire et des ICFEp. Nous souhaitons donc rechercher la présence de CHIP chez des patients de la cohorte 3C et d’étudier l’association entre cette condition, l’existence d’une inflammation chronique et le développement des maladies des petits vaisseaux cérébraux et cardiaques.

Objectifs

Cette étude ancillaire vise à associer chez les patients de la cohorte 3C l’existence d’une CHIP avec un état inflammatoire et le développement d’une démence d’origine vasculaire ou d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Méthodes

Pour les analyses de génétique somatique (objectif primaire), un panel 59 gènes fréquemment mutés dans CHIP sera analysé par le laboratoire d’hématologie du CHU de Bordeaux. Cette stratégie permettra l’analyse de ces gènes avec une profondeur suffisante pour mettre en évidence des mutations somatiques avec une fréquence allélique de 2% (seuil communément admis pour CHIP). Plusieurs marqueurs de l’inflammation sont déjà disponibles pour certains des patients de la cohorte 3C (notamment CRP et IL6). Les données cliniques et para-cliniques déjà disponibles permettront également d’évaluer différents objectifs secondaires afin d’associer le CHIP à la survenue de démences d’origine vasculaire et d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Perspectives

Cette étude permettra de déterminer si CHIP sont associées à la survenue de maladies des petits vaisseaux. Nous pourrons identifier s’il existe une association entre l’existence d’une CHIP et un état inflammatoire pour expliquer la survenue de ces maladies. Nous serons également en mesure d’apprécier l’interaction des CHIP avec les facteurs de risque cardiovasculaires pour déclencher ces maladies. Les CHIP deviendront ainsi un candidat dans la description de la physiopathologie des démences d’origine vasculaire et des ICFEp. Elles constitueront une cible thérapeutique potentielle, par exemple par l’utilisation d’anti-inflammatoires comme le canakinumab ou la colchicine.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques, d’imagerie et génétiques, échantillons ADN

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INSERM Unité 1034 « Biologie des maladies cardiovasculaires »
• INSERM Unité Mixte de Recherche 1219 Bordeaux Population Health
• Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Infections virales et maladie d’Alzheimer (VirAlz)

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice :  Dr Catherine Helmer

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie dévastatrice et il est urgent de mieux comprendre ses déterminants et d’identifier de nouvelles voies de prévention. Les agents infectieux, notamment les virus, peuvent favoriser le développement des principales lésions de la MA, notamment la neuroinflammation, les dépôts amyloïdes et la protéine Tau hyperphosphorylée. Plusieurs virus, notamment les virus de l’herpès, ont déjà été impliqués dans la MA, mais l’implication potentielle d’autres virus reste à explorer.

Objectif

Notre hypothèse est que, lors de l’affaiblissement du système immunitaire avec l’âge, les virus pourraient migrer vers le système nerveux central et déclencher ou favoriser le développement des lésions de la MA. Notre projet vise à étudier l’hypothèse virale dans la MA : 1/ en ciblant des virus herpétiques spécifiques précédemment suspectés (HSV1 et HHV6) ; 2/ et en étudiant l’ensemble des virus qu’un individu peut avoir rencontrés au cours de sa vie.

Méthodes

Ce projet développe une approche agnostique en étudiant de nombreux virus potentiels et leurs interactions, grâce à la technologie innovante Virscan qui permet de détecter l’exposition à plus de 200 espèces virales avec 1000 souches différentes. Ce projet s’appuie sur la cohorte 3C-Bordeaux, pour analyser les liens entre les expositions virales passées et l’évolution des performances cognitives, la survenue de démence et de MA et les caractéristiques morphologiques à l’imagerie cérébrale. Ce projet sera également développé dans une nouvelle cohorte, l’étude B cube (Biobank and Brain Health in Bordeaux).

Perspectives

Ce projet permettra d’établir si des virus sont impliqués dans le risque de MA et lesquels, et quelles sont les personnes à risque. Ainsi, en décryptant les mécanismes infectieux de la MA, le projet VirAlz pourrait permettre d’ouvrir de nouvelles voies de prévention du déclin cognitif et de la démence, en ciblant les personnes à risque et en luttant contre les agents viraux et/ou leurs conséquences.

État d’avancement : en cours

Données concernées : échantillons sanguins, données cliniques, génétiques et d’imagerie cérébrale

Partenaire du projet dans sa globalité : Service de virologie et Plateforme Analytique de Recherche en Santé du Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Tableaux de risque absolu sur 10 ans pour une prévention personnalisée de la démence

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Dr Jean-Charles Lambert

Résumé :

Contexte

Inspirés par les célèbres tableaux SCORE (Systematic COronary Risk Estimator), mis en œuvre depuis les années 1990 dans la pratique clinique cardiovasculaire avec des directives de traitement régulièrement mises à jour (1), nous avons récemment généré des tableaux de score de risque absolu sur 10 ans pour la démence en fonction du risque cardiovasculaire et un score de risque polygénique (PRS). Nous avons montré qu’un mode de vie cardiovasculaire sain réduit presque de moitié le risque de démence chez les deux sexes, pour les âges compris entre 50 et 80 ans et pour tous les niveaux de risque génétique (2), ce qui correspondrait aux estimations de la Commission Lancet selon lesquelles 40 % du risque de démence est évitable (3).

Objectifs

Afin de rendre ces tableaux de risque applicables à toutes les populations européennes, la proposition actuelle est d’étendre la stratégie de risque à toutes les cohortes prospectives au sein de la collaboration EADB avec des recalibrages aux taux d’incidence de démence régionaux standardisés selon l’âge comme cela a été fait pour les maladies cardiovasculaires (1). Parce que ces tableaux de risque de démence sont faciles à suivre et parce que le médecin généraliste reconnaît la conception des tableaux de risque cardiovasculaire, ils seront probablement réalistes à mettre en œuvre cliniquement.

Méthodes

Premièrement, les scores de risque seront générés dans la Copenhagen General Population Study (CGPS, n = 140 000) et la Copenhagen City Heart Study (CCHS, n = 20 000) sur la base d’une combinaison de facteurs de risque cardiovasculaire majeurs (diabète, tabagisme, hypertension, et l’éducation) et un PRS de signaux génétiques significatifs à l’échelle du génome provenant d’EADB. Les études de Copenhague ont jusqu’à 30 ans de suivi et sont donc optimales pour estimer les risques absolus sur 10 à 20 ans.

Deuxièmement, les scores de risque seront générés dans des cohortes prospectives au sein du consortium EADB : l’étude 3C (France), FinnGen (Finlande), l’étude de Rotterdam (Hollande) et l’étude Snack (Suède). Les scripts seront fournis dans Stata et R pour que chaque collaborateur l’exécute localement. Les covariables et les paramètres de chaque cohorte prospective qui sont nécessaires pour exécuter les analyses sont : l’âge au départ, le sexe, le diabète, le tabagisme, l’hypertension, le niveau d’éducation, les diagnostics de démence et la date du diagnostic.

Perspectives

Mieux définir et de façon simple le risque de démence en fonction de facteurs génétiques et de facteurs cardio-vasculaires à travers des tableaux simples.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques et génétiques

Partenaires du projet dans sa globalité : Consortium EADB (European DNA Bank for Deciphering the Missing Heritability of Alzheimer’s Disease) regroupant 18 pays européens. Les pays du consortium  participant à ce projet sont la France, la Finlande, les Pays-Bas, la Suède et le Danemark.

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Validation des courbes de déclin cognitif pour le repérage de la démence chez le patient âgé dans une population française.

Responsable de traitement : Inserm

Coordinatrice :  Dr Claudine Berr

Résumé :

Contexte

En France, on estime que parmi les 1,2 millions de personnes actuellement touchées par la maladie d’Alzheimer (MA) ou une maladie apparentée, une personne sur trois ne serait pas diagnostiquée (France Alzheimer, 2017). Le Mini-Mental State Examination (MMSE), est l’outil de dépistage de la démence le plus largement utilisé en première ligne (Folstein, 1975). Un résultat inférieur à 24/30 est le plus souvent utilisé dans la pratique clinique pour définir le seuil pathologique. Dans l’étude épidémiologique française PAQUID, la sensibilité et la spécificité de ce seuil pour le repérage de la démence étaient respectivement de 100% et de 78%. Toutefois, ce résultat est fortement influencé par des facteurs démographiques, dont l’âge et l’éducation exercent le plus grand effet (Lin, 2013). Pour évaluer si la baisse du score du MMSE d’un patient représente un déclin cognitif normal et attendu pour son âge et son niveau d’études ou s’il s’inscrit plutôt dans le contexte d’une maladie neurodégénérative, une équipe canadienne a développé un outil nommé le QuoCo (pour Quotient Cognitif) (Bernier, 2017). A partir de cet outil qui prend en compte ces trois facteurs (score MMSE, âge, et nombre d’années d’études), ils proposent des abaques de suivi du déclin cognitif lié au vieillissement pour les individus de 65 ans et plus.

Objectifs

L’objectif général est d’examiner la performance du QuoCo pour le repérage des sujets avec une démence dans la cohorte française des 3C.

Les objectifs secondaires sont (i) comparer la performance du QuoCo avec celle d’un score au MMSE<24, (ii) recalculer l’équation reliant le QuoCo et l’âge standardisée dans la base 3C, (iii) examiner la performance du QuoCo pour le repérage de la démence due à une MA.

Méthodes

Cette analyse sera effectuée à partir des données d’inclusion et de suivi des trois centres de 3C (jusqu’à 12 ans pour Dijon, et 14-15 ans pour Bordeaux et Montpellier). Les propriétés psychométriques du QuoCo pour identifier les cas de démences à chaque suivi seront établies en calculant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives et les rapports de vraisemblance. Des modèles de régressions linéaires puis logistiques seront utilisés pour définir les seuils optimaux (basés sur l’index de Youden) et recalculer l’équation du QuoCo pour la population de la cohorte 3C.

Perspectives

L’utilisation d’abaques, analogues à celles utilisées en pédiatrie pour le suivi de la croissance, pourrait aider les cliniciens non spécialistes, et en particulier les médecins généralistes, à repérer un déclin cognitif alarmant nécessitant une investigation plus approfondie.

État d’avancement : préparation du plan d’analyse

Données concernées : données cliniques

Partenaires du projet dans sa globalité :

• le Centre Intégré Universitaire de Santé et de Services Sociaux (CIUSSS) de la Capitale Nationale (Patrick Bernier), Québec (Canada)
• l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal/CIUSSS du Nord de l’Ile de Montréal (Hubert Tremblay), Québec (Canada)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Identification de sous-phénotypes latents de la maladie d’Alzheimer à partir de trajectoires de marqueurs multimodaux.

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice :  Dr Cécile Proust-Lima

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées (MAMA) sont une priorité de santé publique avec un coût économique et social considérable. Ces maladies sont caractérisées par un déclin très progressif de composantes variées incluant des paramètres biologiques spécifiques (e.g., plaques amyloïdes), la structure de certaines régions du cerveau (e.g., l’hippocampe) ou encore des fonctions cognitives (e.g., la mémoire). Cependant, de nombreux travaux suggèrent une grande hétérogénéité à la fois de la séquence d’apparition, de la forme et de la vitesse de ces déclins ainsi que de l’âge auquel ces signes apparaissent. Cette hétérogénéité, qui traduit probablement différents sous-types de démence, constitue un immense obstacle à la compréhension des mécanismes sous-jacents aux MAMA et à une recherche thérapeutique efficace et ciblée.

Objectif

Le projet vise donc à identifier des sous-phénotypes de MAMA à partir des trajectoires hétérogènes d’un ensemble de marqueurs mesurés de façon répétée dans des cohortes d’une grande richesse en termes de longueur de suivi, de nombre de personnes incluses et de diversité des marqueurs collectés.

Méthodes

Nous développerons un outil statistique robuste combinant de l’apprentissage machine et de la modélisation dynamique qui permettra (i) d’analyser les trajectoires temporelles d’un grand nombre de biomarqueurs, (ii) identifier des sous-groupes de sujets ayant des évolutions distinctes et (iii) sélectionner les marqueurs clés pour leur discrimination. Ce projet fournira ainsi une technologie de pointe pour approfondir la compréhension de l’étiologie des MAMA. Nous prévoyons d’identifier quelques sous-groupes qui diffèrent selon la séquence et la vitesse des détériorations neuro-pathologiques.

Perspectives

L’identification des marqueurs les plus discriminants permettra d’affiner le diagnostic précoce, et les séquences de dégradation fourniront des informations essentielles pour comprendre les mécanismes sous-jacents et cibler des stratégies de traitement adaptées.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques, génétiques et d’imagerie cérébrale

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INCIA, Unité Mixte de Recherche 528 (France) 
• Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center, Rochester, Minnesota (États-Unis)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Trajectoire de symptomatologie dépressive dans les 15 années précédant le diagnostic de démence

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur : Pr Thibault MURA

Résumé :

Contexte

L’existence d’une association entre dépression et risque de démence est connue depuis de nombreuses années. Les méta-analyses d’études prospectives retrouvent un risque approximativement deux fois supérieur de démence en présence de dépression dans les années qui précédent la démence. Cependant la question de la nature de cette relation a été longtemps débattue pour déterminer si celle-ci relevait d’une association causale ou d’une association protopathique dans laquelle les symptômes dépressifs seraient en réalité une manifestation prodromale de la démence. En effet, les travaux des deux dernières décennies ont permis de mettre en évidence que la maladie d’Alzheimer est une pathologie dont le processus physiopathologique débute 10 à 15 ans avant le diagnostic de démence. Un déclin cognitif accéléré pourrait ainsi être observé jusqu’à 12 ans avant la démence, et une étude récente sur les données de la cohorte Whitehall semble montrer qu’une même temporalité d’apparition de la symptomatologie dépressive pourrait être observée. Ces résultats demandent cependant à être confirmés.

Objectifs

L’objectif est de caractériser la trajectoire des symptômes dépressifs sur les 15 années précédant le diagnostic de démence, toute cause confondue, puis de réaliser cette analyse par étiologie de démence.

Méthodes

Design et Population : étude cas-témoins nichée dans la cohorte des volontaires de la cohorte 3C :

• les cas seront l’ensemble des volontaires diagnostiqués déments au cours du suivi dans les trois centres de l’étude
• les témoins seront sélectionnés parmi les volontaires de même centre, même sexe, vivant, de même âge (+/- 2 ans) et indemne de démence à la date de diagnostic du cas.

Mesure de la symptomatologie dépressive : mesures réalisées à l’aide de l’échelle CES- D au cours des visites de l’étude.
Analyses statistiques : Les données seront analysées à l’aide d’un modèle linéaire mixte. Une échelle de temps inversée sera utilisé, c’est-à-dire que le temps 0 sera la date de diagnostic pour les cas, et la date indexe pour les témoins, et l’évolution dans le temps correspondra aux années précédant la date diagnostic/indexe. Le modèle sera ajusté sur les facteurs de confusions potentiels.

Perspectives

La caractérisation de la trajectoire des symptômes dépressifs sur les 15 années précédant le diagnostic de démence permettra de mieux comprendre la nature de relation sous tendant l’association entre dépression et démence.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Génétique des pseudo-drusen réticulés dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrices : Dr Marie-Noelle Delyfer et Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la 3ème cause de malvoyance dans le monde et le nombre de personnes atteintes de DMLA va augmenter d’environ 40% entre 2020 et 2040. Parmi les signes précoces de DMLA, la présence de dépôts appelés pseudo-drusen réticulés (RPD) constitue un risque majeur de développement de DMLA avancée à 5 ans. Des variants alléliques des gènes ARMS-2 (age-related maculopathy susceptibility-2 ; OMIM 611313) et du facteur H du complément (CFH; OMIM 134370) ont déjà été identifiés comme prédisposants l’apparition des RPD. D’autres facteurs génétiques sont hautement suspectés d’être également impliqués mais leur identification requiert d’utiliser des échantillons très larges.

Objectifs

Le but de cette étude est de réaliser une méta-analyse des données génétiques « GWAS » (Genome-wide Association Study) sur les RPD dans la DMLA en utilisant les données génétiques déjà disponibles dans différentes équipes à travers le monde regroupées dans un consortium  RPD-AMD international d’experts dans le domaine, afin d’identifier de nouveaux profils génétiques associés à l’apparition des RPD.

Méthodes

L’échantillon des Trois-Cités (3C) du centre Bordeaux sera inclus dans cette large analyse génétique. Aucune donnée brute ne sera transmise au consortium, les analyses des données issues de l’étude 3C seront réalisées au centre Bordeaux Population Health et seulement les estimations statistiques résumées et autres résultats finalisés requis par le consortium RPD-AMD seront envoyées pour servir aux méta-analyses.

Perspectives

L’identification de nouveaux polymorphismes génétiques associés au phénotype RPD permettra une meilleure compréhension des mécanismes qui concourent à leur survenue et aidera à cibler les patients à haut risque.

État d’avancement : analyses en cours

Données concernées : données cliniques et génétiques

Partenaires :

• Université de Melbourne(Australie)
• Centre for Eye Research Australia (Australie)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Santé cardiovasculaire idéale, risque génétique et incidence de la démence

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice : Dr Cécilia Samiéri

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer résulte de l’accumulation de lésions cérébrales qui conduisent progressivement à la neuro-dégénérescence, au déclin cognitif puis à la démence. Il n’existe pas de traitement étiologique contre la maladie d’Alzheimer, dont les causes restent encore partiellement élucidées. Il s’agit d’une maladie multifactorielle qui résulte à la fois de facteurs de susceptibilité génétique et de facteurs de risque environnementaux. A ce jour, une quarantaine de polymorphismes génétiques et plus d’une dizaine de facteurs de risque environnementaux ont été identifiés de façon robuste. Une question cruciale est aujourd’hui de comprendre dans quelle mesure le risque génétique et le risque environnemental interagissent dans le développement de la maladie.

Objectifs

L’objectif de ce projet est d’étudier l’interaction entre le niveau de santé cardiovasculaire et le risque génétique de maladie d’Alzheimer sur le risque de démence et de maladie d’Alzheimer la cohorte 3C.

Méthodes

Le niveau de santé cardiovasculaire sera évalué en prenant en compte 7 paramètres à partir des données renseignées à l’entrée dans l’étude (en 1999-2000) : la nutrition, l’activité physique et l’absence de tabagisme, de surpoids, d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de diabète.

Le risque génétique de maladie d’Alzheimer sera évalué à partir du génotype APOE (dont l’allèle epsilon 4 représente le principal facteur de risque génétique de la maladie) ainsi que d’un score de risque polygénique incluant 39 polymorphismes.

Des analyses statistiques seront menées pour étudier l’influence indépendante d’une part, potentiellement conjointe d’autre part, du niveau de santé cardiovasculaire et du risque génétique, sur le risque de développer une maladie d’Alzheimer sur près de 20 ans.

Perspectives

Cette étude permettra d’approfondir les connaissances sur la relation entre environnement et génétique sur le risque de démence, les résultats publiés précédemment étant contradictoires. La mise en évidence d’interactions gènes-environnement dans la démence aurait une implication directe en termes de santé publique, permettant de mieux identifier les populations susceptibles de bénéficier de stratégies de prévention.

Etat d’avancement : en cours de démarrage

Données concernées : données cliniques et génétiques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé chez les patients de la cohorte 3C : conséquences sur l’inflammation et la progression de l’athérome

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Pr Thierry COUFFINHAL

Résumé :

Contexte

Les maladies cardiovasculaires (MCV) liées à l’athérothrombose sont la principale cause de décès dans le monde. La prévention et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) traditionnels se sont avérés efficaces pour prévenir ces maladies. Néanmoins, le vieillissement reste le facteur de risque prédictif le plus puissant pour la survenue de MCV, indépendamment des autres facteurs. En outre, certains patients souffrent d’événements cardiovasculaires (ECV) sans facteurs prédisposants clairement identifiés, ce qui suggère que d’autres facteurs contribuent à leur survenue. Récemment, il a été suggéré que les MCV sont liées à un état inflammatoire chronique (Tabas, 2010). Depuis 2014, nous savons que le vieillissement est associé à l’apparition de mutations dans les cellules souches hématopoïétiques conduisant au développement d’une hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé ou CHIP. La fréquence de la CHIP augmente avec l’âge, atteignant 15-20% au-delà de 80 ans (Jaiswal et al., 2014). Il a récemment été démontré que les patients atteints de CHIP ont un risque accru d’ECV (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique) indépendamment ou en synergie avec les FDRCV traditionnels (Jaiswal et al., 2017). La physiopathologie de ce phénomène a été étudiée chez la souris : les macrophages porteurs de la mutation infiltrent la plaque d’athérome et favorisent une inflammation (Fuster et al., 2017). En combinant ces différents résultats, on pourrait donc dresser le scénario suivant : au cours du vieillissement, les CHIP apparaissent et donnent naissance à des macrophages pro-inflammatoires qui favorisent le développement de l’athérome, avec pour conséquence la survenue de ECV.

Objectifs

Cette étude ancillaire vise à corréler chez les patients ayant un premier ECV l’existence d’une CHIP avec un état inflammatoire, l’importance de l’athérosclérose et la réapparition d’ECV.

Méthodes

Pour les analyses de génétique somatique (objectif primaire), un panel  » restreint  » des 9 gènes les plus fréquemment mutés dans CHIP (DNMT3A, TET2, ASXL1, SF3B1, TP53, CBL, SRSF2, PPM1D et GNB1) sera analysé par le laboratoire d’hématologie du CHU de Bordeaux. Cette stratégie permettra l’analyse de ces gènes avec une profondeur suffisante pour mettre en évidence des mutations somatiques avec une fréquence allélique de 2% (seuil communément admis pour CHIP). Plusieurs marqueurs de l’inflammation sont déjà disponibles pour certains des patients de la cohorte 3C (notamment CRP et IL6). Les données cliniques et para-cliniques déjà disponibles permettront également d’évaluer différents objectifs secondaires afin d’associer le CHIP à l’athérosclérose (estimation du volume athéromateux par échographie) et aux ECV (caractéristiques des événements, association avec le risque de récidive).

Perspectives

Cette étude permettra de déterminer quelles sont les conditions qui doivent être associées au CHIP pour déclencher un ECV. Cela permettra d’adapter la prise en charge des patients porteurs d’un CHIP afin de prévenir la survenue d’un ECV, par exemple par l’utilisation d’anti-inflammatoires comme le canakinumab ou la colchicine.

État d’avancement : terminée

Données concernées : données cliniques et génétiques, échantillons ADN

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INSERM Unité 1034 « Biologie des maladies cardiovasculaires »
• Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Prévenir le déclin cognitif et la démence en combattant la maladie des petites artères occultes

Responsable de traitement : Université de Bordeaux et CHU de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Stéphanie Debette et Pr Thierry Couffinhal

Résumé :

Contexte

Avec l’augmentation de la longévité, les accidents vasculaires cérébraux, les troubles cognitifs et la démence sont devenus les sources les plus fréquentes de handicap et de dépendance liées à l’âge et représentent un énorme fardeau pour la société. La grande majorité des troubles cognitifs et de la démence dans la population est due à une combinaison de lésions cérébrales vasculaires et de lésions neurodégénératives. La composante vasculaire est désormais reconnue comme un facteur causal majeur dans la physiopathologie de la maladie. Son substrat de loin le plus fréquent dans la population générale est la maladie des petites artères cérébrales (MPAC), le plus souvent « occulte », c’est-à-dire détectable en imagerie cérébrale (lacunes, lésions de la substance blanche, microsaignements…) sans qu’il n’y ait d’antécédent d’accident vasculaire cérébral clinique. Une meilleure détection et une meilleure gestion de la MPAC occulte aurait un impact majeur sur la prévention des handicaps et des coûts liés aux accidents vasculaires cérébraux, aux troubles cognitifs et à la démence.

Objectifs

1) Améliorer le diagnostic et la stratification de la MPAC occulte par la mise au point de méthodes de quantification automatisées de biomarqueurs d’imagerie de pointe (microvascularisation du cerveau et de la rétine) conduisant à de nouveaux logiciels / dispositifs médicaux ;

2) Découvrir de nouveaux biomarqueurs moléculaires de la MPAC occulte et dériver une signature de biomarqueurs de MPAC occulte en utilisant des approches multiomiques de pointe ;

3) Identifier et explorer de nouvelles cibles thérapeutiques présumées pour la MPAC occulte, en utilisant une combinaison de modèles bioinformatiques, cellulaires et murins ;

4) Optimiser la prédiction du risque de complications de la MPAC occulte en s’appuyant sur des biomarqueurs multimodaux et des méthodes d’analyse innovantes, notamment en utilisant des méthodes d’intelligence artificielle ;

5) Mettre en place une étude longitudinale de 400 patients présentant une MPAC occulte minime à sévère, avec mesure de tous les nouveaux biomarqueurs développés dans SHIVA ; et proposer des recommandations pragmatiques pour la prise en charge de la MPAC occulte.

Perspectives

Le projet SHIVA contribuera non seulement à améliorer les connaissances sur les mécanismes sous-tendant la maladies des petites artères cérébrales, mais également à proposer une liste restreinte de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la maladie. Parmi les retombées attendues de la collaboration étroite entre les partenaires industriels et académiques Bordelais/Parisiens de SHIVA seront la mise au point de dispositifs médicaux, de stratégies/logiciels automatisés de détection des signes de la maladie; plateformes d’imagerie, de biomarqueurs moléculaires et d’imagerie peu coûteux, faciles d’accès et rapides à mesurer, d’outils de prédiction du risque de la maladie… 

L’identification de nouveaux biomarqueurs permettrait une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant la MPAC, un diagnostic plus précoce et plus précis, et une prédiction des risques de progression et de complications de la maladie (notamment la survenue d’AVC ou de troubles neurocognitifs majeurs). L’objectif est à terme de développer des stratégies de prévention personnalisées de la MPAC et de ses complications (AVC, démence).

Données concernées : données cliniques, génétiques, imagerie cérébrale, échantillons biologiques analysés à l’étranger (Canada, États-Unis et Suède)

Pour de plus amples informations, nous vous invitons à visiter le site internet et les actualités du projet : https://rhu-shiva.com/fr/workpackage/ 

État d’avancement : en cours

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Sous-traitants : Centre Génomique de McGill (Canada), Institut royal de technologie de Stockholm (Suède), Metabolon (États-Unis), Integragen (France)

Partenaires du projet :

 

 

Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme investissements d’avenir portant la référence ANR-18-RHUS-0002

Lire la Notice d’information complète de la partie biomarqueurs moléculaires du RHU SHIVA (étude SHIVA-Omics)

Titre complet de l’étude : Biomarqueurs moléculaires et marqueurs IRM vasculaires du vieillissement cérébral, des Accidents Vasculaires Cérébraux et démence

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Stéphanie Debette et Dr Vincent Damotte

Résumé :

Contexte

Avec l’augmentation de l’espérance de vie, les accidents vasculaires cérébraux (AVC ou attaque cérébrale) et la démence sont devenus les sources les plus fréquentes de handicap et de dépendance et représentent un énorme fardeau pour la société. La cooccurrence de ces 2 maladies chez les personnes âgées suggère qu’elles partagent des mécanismes moléculaires communs, qui sont toutefois mal connus pour l’instant. La grande majorité des cas de démence est due à une combinaison de lésions neurodégénératives et de lésions vasculaires cérébrales, ces dernières étant reconnues comme un facteur causal majeur dans la physiopathologie de la maladie. Leur cause la plus fréquente dans la population générale est la maladie des petites artères cérébrales (MPAC) qui résulte d’une altération de la structure et/ou de la fonction des petites artères irriguant le cerveau, et qui est souvent dite “occulte”, c’est-à-dire détectable sur une IRM cérébrale en l’absence d’AVC. Bien que la MPAC occulte –ci-après nommée MPAC– soit très fréquente chez les personnes âgées et qu’elle soit associée à un risque accru de développer un AVC ou une démence, il n’existe, à l’heure actuelle, pas de traitement ciblant spécifiquement ses mécanismes et peu ou pas de recommandations sur la manière de prévenir ou de traiter cette maladie et les complications cliniques qui lui sont associées (AVC, démence). Ainsi, la cascade d’événements et les voies moléculaires menant à la MPAC sont largement méconnues, probablement en raison, entre autres, de l’absence de biomarqueurs moléculaires de la maladie utilisables en pratique clinique. Dans ce contexte, l’émergence récente de diverses technologies à haut débit permettant d’étudier la contribution de molécules, telles que les protéines ou les métabolites, à des maladies complexes, représente une avancée dans le domaine; en effet, elle peut conduire à profilage protéomique et métabolique de la MPAC et de ses complications cliniques qui facilitera la découverte de nouveaux biomarqueurs permettant de mieux diagnostiquer et comprendre ces maladies.

Objectifs

Ce travail s’inscrit dans le cadre du projet européen COSTREAM et du 2^e objectif du projet de Recherche Hospitalo-Universitaire SHIVA (RHU SHIVA) : Découvrir de nouveaux biomarqueurs moléculaires de la MPAC et dériver une signature moléculaire de la MPAC en utilisant des approches moléculaires à haut débit (« multiomiques ») de pointe.

Cette étude est menée sur la cohorte 3C-Dijon pour :

(i) mesurer les protéines et/ou les métabolites individuels et les profils de métabolites associés aux marqueurs IRM de la MPAC, aux gènes de la MPAC en IRM et aux complications cliniques de cette maladie (en particulier l’AVC et la démence)

(ii) évaluer la valeur prédictive conjointe et l’utilité clinique des mécanismes génomiques, métabolomiques, d’imagerie identifiés pour l’AVC et la démence.

Méthode

Les métabolites associés aux AVC et/ou à la maladie d’Alzheimer qui ont été identifiés dans d’autres cohortes du projet COSTREAM seront mesurés grâce à la technique NMR-Bruker et à la technologie LC-MS (chromatographie liquide – spectrométrie de masse). Des modèles de prédiction du risque d’AVC et démence basés sur ces métabolites seront créés. Les nouveaux métabolites et protéines associés aux marqueurs IRM de la MPAC, aux gènes de la MPAC et aux AVC/démence (avec un focus spécial sur les voies moléculaires partagée entre ces deux maladies et avec la MPAC) seront identifiés grâce à (i) la technique NMR-Bruker et la technologie LC-MS (métabolomique) ; (ii) une approche ciblée (exploration de protéines préalablement identifiées comme s’exprimant différentiellement dans le cerveau de personnes décédées avec et sans MPAC sévère) et une approche plus large basée sur la technologie Olink (protéomique).

Données concernées : données cliniques, échantillons biologiques analysés à l’étranger (Hollande, Canada, États-Unis et Suède)

Pour de plus amples informations, nous vous invitons à visiter le site internet et les actualités du projet : https://rhu-shiva.com/fr/

État d’avancement : en cours

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Sous-traitants : Centre Génomique de McGill (Canada), Institut royal de technologie de Stockholm (Suède), Metabolon (États-Unis), Université de Leiden (Pays-Bas)

Partenaires du projet :

 

Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme investissements d’avenir portant la référence ANR-18-RHUS-0002

Lire la Notice d’information complète de la partie biomarqueurs moléculaires du RHU SHIVA (étude SHIVA-Omics)

Titre complet de l’étude : Caractérisation de l’exposome chimique en population générale âgée et relation à la santé cérébrale

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice : Dr Cécilia Samiéri

Résumé :

Contexte

Nous sommes tous exposés dans notre vie quotidienne, à travers l’air que nous respirons, notre alimentation, les produits manufacturés que nous utilisons, etc., à de multiples expositions chimiques, à très faibles doses (ce que l’on appelle l’exposome chimique), qui ont un effet probable sur notre santé. En raison de la complexité et la diversité de ces expositions, la recherche n’a jusqu’à présent été capable d’étudier qu’une infime partie de notre monde multi-chimique. Récemment cependant, l’émergence de technologies de pointe en analyse des biofluides a permis un développement sans précédent de notre capacité à identifier des marqueurs multiples de l’exposome chimique dans le sang. Très peu d’études ont encore été menées sur de grands groupes de personnes issues de la population générale, avec ces méthodes de pointe, pour caractériser de manière systémique l’exposome chimique sanguin et étudier son impact sur la santé.

Objectifs et Méthodes

En mettant à profit l’expertise d’un groupe pionnier sur l’analyse de l’exposome chimique et une grande cohorte française sur les maladies cérébrales liées à l’âge (comme la maladie d’Alzheimer), ce projet a pour objectif principal de constituer, grâce à une méthode de pointe en analyse chimique des biofluides, la première grande base de données sur l’exposome chimique sanguin en population générale âgée, puis d’étudier son impact sur des indicateurs du vieillissement cérébral (le déclin des performances cognitives et la perte de neurones avec l’âge, mise en évidence à l’imagerie par résonance magnétique).

Perspectives

Ce projet sera l’un des premiers projets d’envergure sur l’exposome chimique en population générale âgée. Les données générées permettront de comprendre l’impact de l’exposome chimique sur le vieillissement du cerveau, mais aussi sur de nombreuses autres pathologies dans le futur (diabète, maladies cardiovasculaires, cancer, etc.).

Etat d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques, génétiques, d’imagerie cérébrale, échantillons biologiques

Partenaires du projet : Institut de recherche en santé, environnement et travail (France) https://www.irset.org/fr

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet : Étude de prévalence des auto-anticorps anti-IFN-type I chez la cohorte de 3 cités.

Coordonnateur : Dr Laurent Abel

Responsable de traitement : l’Institut des Maladies Génétiques Imagine (France)

Résumé :

Contexte

Les manifestations cliniques de COVID-19 vont de l’infection silencieuse à la maladie mortelle, avec un taux de létalité de 0,1% à 0,9%. Trois facteurs de risque majeurs de COVID-19 grave ont été identifiés : l’âge, surtout après 60 ans, le fait d’être de sexe masculin et d’avoir une condition médicale préexistante, en particulier une maladie cardiovasculaire et pulmonaire, l’obésité et le diabète, et l’immunodéficience acquise. Toutefois, ces facteurs ne rendent pas pleinement compte de l’immense variabilité clinique inter-individuelle. Suite à nos études de génétique humaine sur d’autres maladies infectieuses graves, le COVID Human Genetic Effort a été (https://www.covidhge.com) pour tester l’hypothèse générale selon laquelle les formes sévères de COVID-19 peuvent être causées, chez certains patients, par des défauts monogéniques innées de l’immunité (inborn errors of immunity, IEI) au SARS-CoV-2. Des mutations ont été recherchées dans 13 gènes de la voie de l’interféron de type I (IFN) dépendant de TLR3 et IRF7, qui sont à la base de la pneumonie grippale potentiellement mortelle ou d’autres maladies virales graves. Dans un échantillon de 659 patients atteints de pneumonie sévère COVID-19, il a été découvert que 23 patients (3,5 %) étaient porteurs de mutations de perte de fonction dans huit de ces 13 gènes (TLR3, UNC93B1, TICAM1, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 et IFNAR2), dont quatre patients présentant des mutations autosomiques récessives (AR) IRF7 ou IFNAR1.
Suite à ces résultats, l’hypothèse émise était que des auto-anticorps neutralisants (auto-Acs) contre les IFN de type I pourraient également être à la base de ces pneumonies sévères COVID-19. Des auto-anticorps contre les IFN de type I ont été ainsi recherchés chez 987 patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle, chez 663 personnes asymptomatiques ou légèrement atteintes (et sans pneumopathie) infectées par le SARS-CoV-2, et chez 1 227 témoins sains chez qui des échantillons ont été prélevés avant la pandémie de COVID-19. Au moins 101 des 987 patients (10,2 %) atteints d’une pneumonie sévère à COVID-19 présentaient des auto-Acs neutralisants contre l’IFN-ω (13 patients), les 13 types d’IFN-α (36), ou les deux (52), au début de la maladie; très peu d’entre eux présentaient également des auto-Acs contre les trois autres IFN de type I. Ces auto-Acs étaient présents avant l’infection chez les patients testés et étaient absents chez 663 individus présentant une infection asymptomatique ou légère par le SARS-CoV-2. Au total, la présence d’auto-Acs neutralisant les IFN de type I expliquait au moins 10 % des patients atteints de pneumonie sévères COVID-19.

Objectifs

Suite à ces résultats, un objectif majeur de ce projet est d’évaluer la fréquence de ces auto-Ac dans la population générale, notamment en fonction de l’âge et du sexe. Dans une analyse très préliminaire dans une cohorte de 1224 sujets, 4 (0,33 %) ont été trouvés porteurs d’auto-Acs. Cependant, cette cohorte était de petite taille et ne comprenait pas d’individus de plus de 70 ans. Comme ces auto-Acs sont susceptibles d’augmenter avec l’âge, il sera particulièrement important de tester les individus > 70 et > 80 ans. La cohorte 3C sera déterminante pour avoir la possibilité de tester des personnes plus âgées.

Méthodes

La présence de ces auto-Acs sera détectée par la méthodologie Gyros (détection immunoenzymatique automatisée). Pour l’ensemble des échantillons, la capacité neutralisante de ces auto-Acs sera également testée.

Perspectives

Cette recherche permettra d’avoir une estimation de la prévalence de ces autos Anticorps dans la population générale de plus de 60 ans. Cela permettra de poser les bases du développement de tests à plus grande échelle dans la population générale des sujets au-dessus d’un certain âge.

Données concernées : échantillons sanguins, sexe et âge

État d’avancement : en cours

Partenaire du Projet : Institut Pasteur de Lille

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données de l’Institut Imagine : dpd@institutimagine.org

Titre complet de l’étude : Repérage de l’état de santé cognitive et fonctionnelle dans les bases de données de l’Assurance maladie : validation d’un algorithme à partir des données de l’étude des Trois Cités.

Responsable de traitement : Santé Publique France

Coordonnatrice du projet : Laure Carcaillon-Bentata, Chargée projets scientifiques, Epidémiologiste, Santé Publique France

État d’avancement : en cours

Résumé du projet :

Contexte

L’avancée en âge peut s’accompagner d’un déclin des capacités cognitives et fonctionnelles, avec parfois la survenue d’une maladie d’Alzheimer ou maladie apparentée ou la survenue d’une fragilité ou d’une dépendance. L’un des objectifs de l’étude 3 Cités (3C) était de mieux étudier et comprendre ces maladies. Mais au-delà de l’observation de ces maladies dans une étude de recherche comme 3C il est très important de pouvoir suivre ces maladies dans l’ensemble de la population. Dans sa mission de surveillance de l’état de santé des populations, Santé publique France développe une nouvelle méthode permettant de suivre l’évolution de l’état de santé cognitive et fonctionnelle des personnes vieillissantes à partir des données recueillies par l’Assurance maladie. Ces données contiennent les consommations de soins des patients et constituent une source d’information très riche. Elles ne contiennent néanmoins pas l’ensemble des résultats des examens cliniques des patients.

Objectifs

L’objectif de ce projet est, grâce à la combinaison des données de l’assurance maladie et de celles de l’étude 3C, de valider des algorithmes permettant, à partir des données de l’assurance maladie, de suivre l’évolution de l’état de santé de l’ensemble de la population française.

Méthodes

Grâce à une transmission sécurisée et anonymisée des données, l’Assurance maladie enrichira les données 3C en y ajoutant les données relatives à l’historique de consommation de soins des participants. A partir de cette consommation de soins combinée aux diagnostics précis de maladies dans 3C, Santé publique France en relation avec les investigateurs de 3C, pourra ainsi développer des algorithmes permettant de repérer les participants présentant une démence ou une maladie d’Alzheimer, une dépendance ou une fragilité. Ces algorithmes développés et validés dans l’étude 3C pourront ensuite être utilisés au niveau national sur l’ensemble des données de l’Assurance maladie. A noter que toute la procédure de transmission des données est réalisée de manière complètement anonymisée et ni Santé publique France ni l’Assurance maladie n’ont accès à l’identification directe des participants 3C.

Perspectives

Ces nouvelles données seront d’une grande utilité pour prédire et améliorer les besoins de prise en charge des personnes vieillissantes en France. Elles permettront de repérer les personnes qui pourraient bénéficier d’une prise en charge spécifique et de suivre les maladies au cours du temps.

Données concernées : données sociodémographiques (mois et année de naissance, sexe, commune de résidence) et de santé, l’historique de consommation de soins de l’Assurance maladie

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données de Santé Publique France : 12 rue du Val d’Osne – 94415 Saint-Maurice cedex ou via le formulaire de contact du site internet https://www.santepubliquefrance.fr/nous-contacter 

Titre complet de l’étude : Prédiction dynamique du risque de démence à partir des données répétées issues des examens cliniques, neuropsychologiques et d’imagerie médicale

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnatrice du projet : Dr Cécile Proust-Lima

Etat d’avancement : en cours

Résumé du projet :

Contexte

La maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées (MAMA) se caractérisent par un long processus de dégradation qui commence plus de 10 ans avant qu’un diagnostic clinique puisse être posé, et qui comporte de nombreuses dimensions, notamment des atteintes cérébrales, un déclin cognitif progressif et une dégradation fonctionnelle. Les informations sur tous ces processus pathologiques pourraient apporter des informations critiques supplémentaires aux facteurs de risque identifiés et améliorer la précision de la prédiction du risque individuel de développer la MAMA dans les années à venir.

Objectifs

L’objectif de cette étude est de proposer et valider un outil de prédiction dynamique individualisée de la MAMA qui exploite des données répétées provenant de plusieurs sources : imagerie cérébrale, dosages sanguins, évaluations neuropsychologiques et évaluations cliniques.

Méthodes

Nous avons développé deux méthodes au sein de l’équipe de Biostatistique (au cours de la thèse d’Anthony Devaux) pour prédire au niveau individuel le risque de démence à partir de données multimodales répétées tout en prenant en compte le risque concurrent de décès. Ces méthodes résument les données répétées de biomarqueurs et d’exposition en caractéristiques individuelles (par le biais de modèles mixtes par exemple) et les incluent (soit simultanément soit dans une approche landmark) dans des méthodes d’apprentissage statistique adaptées aux risques compétitifs.
Nous les appliquerons aux données 3C pour proposer et valider un outil de prédiction de la démence. Nous identifierons les prédicteurs majeurs de démence, et évaluerons notamment si l’inclusion d’informations plus complexes à collecter en population générale (facteurs génétiques, informations IRM) améliore substantiellement les performances des outils de prédiction.

Perspectives

Ce travail permettra d’identifier l’importance relative de chaque type de données pour la prédiction individuelle du risque de MAMA. En particulier, il aidera à déterminer la valeur prédictive des données IRM par rapport aux examens cliniques et neuropsychologiques. L’outil de prédiction final aura également deux objectifs : (1) permettre un diagnostic plus précoce au niveau individuel, (2) cibler une population à risque de MAMA pour une inclusion précoce dans des essais cliniques.

Données concernées : données cliniques et données d’imagerie cérébrale

Partenaires du projet : projet mené au sein du Centre Bordeaux Population Health (Université de Bordeaux, France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données :  dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Étude d’association génétique sur les déficiences cognitives légères en fonction du sexe, stratifié par sexe et stratifié par génotype APOE

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnatrice du projet : Dr Aniket Mishra

État d’avancement : dossier de demande en cours d’examen par le comité 3C

Résumé du projet :

Contexte

La maladie d’Alzheimer (AD) est la première cause de dépendance, d’invalidité et de décès chez les personnes âgées. Les sujets atteints de la maladie d’Alzheimer (AD) connaissent généralement une période de transition de déficience cognitive légère (MCI), avant le diagnostic clinique actuel. De plus, les patients MCI sont plus à risque de développer une démence que les personnes vivant dans la communauté.

Objectifs

Notre objectif principal est d’identifier les variants génétiques courants et à basse fréquence associées au MCI à l’aide des données de génotype 3C disponibles à l’échelle du génome. Nous étudierons également l’hétérogénéité des effets génétiques entre les sexes et les strates APOE.

Méthodes

Nous effectuerons une étude d’association pangénomique (GWAS) sur : 1) les cas de MCI par rapport aux participants cognitivement normaux ; 2) cas de MCI et de démence par rapport aux participants cognitivement normaux; 3) Sous-types MCI (amnésiques, non amnésiques) par rapport aux participants cognitivement normaux. La GWAS sera menée dans des contextes à la fois indépendants du sexe, stratifiés selon le sexe et stratifiés APOE.

Perspectives

Les statistiques récapitulatives de GWAS sur l’échantillon 3C seront apportées à la plus grande méta-analyse en cours de GWAS sur MCI dirigée par le consortium CHARGE, ce qui contribuera à améliorer notre compréhension de l’architecture du risque génétique de la démence.

Données concernées : données cliniques et génétiques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Évaluation des impacts d’une expérimentation chez des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, le « Village Landais Alzheimer » : une comparaison à partir de la cohorte 3C

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateurs : Pr Jérôme WITTWER

Etat d’avancement : en cours

Résumé :

Contexte

Le  » Village Landais Alzheimer  » (VLA), parmi les premiers au monde, après ceux des Pays-Bas et du Canada par exemple, est une expérimentation unique en France. Ce village, qui a ouvert en juin 2020, répond à une ambition nationale et européenne en matière de vie sociale, de santé et de recherche pour améliorer la qualité de vie et le bien-être des malades et de leurs aidants. L’un des principaux défis consiste à examiner les bénéfices de cette expérimentation afin de déterminer si ce type de modèle est durable et généralisable.

Objectifs

L’objectif est de comparer la prise en charge des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) vivant en institution, avec celle des personnes vivant au Village Landais Alzheimer (VLA).

Méthode

Des analyses statistiques permettront de comparer les différentes populations de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer selon leur lieu de vie, à domicile, en EHPAD ou au Village Landais.

Perspectives

La prochaine étape consistera à comparer les bénéfices de la prise en charge au sein du Village Landais Alzheimer.

Données concernées : données cliniques

Partenaires du projet : projet mené au sein du Centre Bordeaux Population Health (Université de Bordeaux, France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13 / dpo@inserm.fr

Titre complet de l’étude : Validation des courbes de déclin cognitif pour le repérage de la démence chez le patient âgé dans une population française.

Responsable de traitement : 

Coordonnatrice du projet : Dr Claudine Berr

Etat d’avancement : dossier de demande en cours d’examen par le comité 3C

Résumé du projet :

Contexte

En France, on estime que parmi les 1,2 millions de personnes actuellement touchées par la maladie d’Alzheimer (MA) ou une maladie apparentée, une personne sur trois ne serait pas diagnostiquée (France Alzheimer, 2017). Le Mini-Mental State Examination (MMSE), est l’outil de dépistage de la démence le plus largement utilisé en première ligne (Folstein, 1975). Un résultat inférieur à 24/30 est le plus souvent utilisé dans la pratique clinique pour définir le seuil pathologique. Dans l’étude épidémiologique française PAQUID, la sensibilité et la spécificité de ce seuil pour le repérage de la démence étaient respectivement de 100% et de 78%. Toutefois, ce résultat est fortement influencé par des facteurs démographiques, dont l’âge et l’éducation exercent le plus grand effet (Lin, 2013). Pour évaluer si la baisse du score du MMSE d’un patient représente un déclin cognitif normal et attendu pour son âge et son niveau d’études ou s’il s’inscrit plutôt dans le contexte d’une maladie neurodégénérative, une équipe canadienne a développé un outil nommé le QuoCo (pour Quotient Cognitif) (Bernier, 2017). A partir de cet outil qui prend en compte ces trois facteurs (score MMSE, âge, et nombre d’années d’études), ils proposent des abaques de suivi du déclin cognitif lié au vieillissement pour les individus de 65 ans et plus.

Objectifs

L’objectif général est d’examiner la performance du QuoCo pour le repérage des sujets avec une démence dans la cohorte française des 3C.

Les objectifs secondaires sont (i) comparer la performance du QuoCo avec celle d’un score au MMSE<24, (ii) recalculer l’équation reliant le QuoCo et l’âge standardisée dans la base 3C, (iii) examiner la performance du QuoCo pour le repérage de la démence due à une MA.

Méthodes

Cette analyse sera effectuée à partir des données d’inclusion et de suivi des trois centres de 3C (jusqu’à 12 ans pour Dijon, et 14-15 ans pour Bordeaux et Montpellier). Les propriétés psychométriques du QuoCo pour identifier les cas de démences à chaque suivi seront établies en calculant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives et les rapports de vraisemblance. Des modèles de régressions linéaires puis logistiques seront utilisés pour définir les seuils optimaux (basés sur l’index de Youden) et recalculer l’équation du QuoCo pour la population de la cohorte 3C.

Perspectives

L’utilisation d’abaques, analogues à celles utilisées en pédiatrie pour le suivi de la croissance, pourrait aider les cliniciens non spécialistes, et en particulier les médecins généralistes, à repérer un déclin cognitif alarmant nécessitant une investigation plus approfondie.

Données concernées : données cliniques

Titre complet : Antioxydants, Lipides Essentiels, Nutrition et maladies OculaiRes study: l’étude ALIENOR

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Jean-François Korobelnik / Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

Les maladies oculaires liées à l’âge sont actuellement les principales causes de cécité et de malvoyance au niveau mondial. Il s’agit de maladies dégénératives, touchant principalement les personnes âgées, et affectant les différentes parties de l’oeil : la rétine (dégénérescence maculaire liée à l’âge ou DMLA), le nerf optique (glaucome) et le cristallin (cataracte).

Objectifs

L’étude ALIENOR a pour objectif d’explorer les relations entre les facteurs nutritionnels et les maladies oculaires liées à l’âge (DMLA, glaucome, cataracte, sécheresse oculaire). Les autres déterminants majeurs de ces maladies (facteurs génétiques, facteurs environnementaux -notamment tabac et exposition au soleil- et facteurs vasculaires) sont également étudiés.

Méthodes

Il s’agit d’une étude épidémiologique en population générale âgée, ancillaire à l’étude 3C-Bordeaux. En 2006-2007, tous les participants 3C du centre de Bordeaux ont été invités à participer à un suivi ophtalmologique. Au total environ 1000 participants ont accepté et ont bénéficié d’examens ophtalmologiques, réalisés à l’inclusion et répétés à plusieurs reprises au cours du suivi. Ces examens ophtalmologiques sont réalisés lors de visites au centre d’examen ou au domicile des participants.

Perspectives

L’étude ALIENOR a notamment permis de mettre en évidence un risque moindre de DMLA chez les personnes ayant des apports élevés en acides gras oméga 3 (provenant principalement du poisson et en lutéine et zéaxanthine (pigments jaunes présents notamment dans les légumes verts et les œufs), ainsi que chez les personnes présentant un profil alimentaire de type méditerranéen, combinant de fortes consommations d’aliments végétaux (fruits, légumes, céréales) et de poisson et une faible consommation de viandes et de produits laitiers. Elle a également montré les liens entre DMLA et certains facteurs génétiques, des facteurs de risque vasculaires ou encore une exposition solaire. Une meilleure connaissance de ces différents facteurs de risque permettra d’aboutir à une meilleure prévention de la DMLA et des autres pathologies oculaires. Un modèle de prédiction de la DMLA, combinant un test génétique, un examen ophtalmologique et un questionnaire de mode de vie a été développé et implémenté dans une plateforme digitale (www.macutest.net).

État d’avancement : terminé

Données concernées : données cliniques, génétiques et d’imagerie, échantillons biologiques

Site internet : http://www.alienor-study.com/

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : Professeur Xavier Daverat, dpo@u-bordeaux.fr  

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Titre complet de l’étude : Facteurs de risque de suicide chez les personnes âgées : étude nichée dans deux cohortes populationnelles longitudinales

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Hélène Amieva

Résumé :

Contexte

Les vitamines B circulantes pourraient participer au maintien d’une humeur saine par le biais du cycle méthionine-homocystéine, mais cette relation reste débattue, en particulier chez les personnes âgées.

Objectif

L’objectif de cette étude est d’examiner l’association prospective des vitamines B sériques et de l’homocystéine avec le risque de symptomatologie dépressive chez les personnes âgées, et d’explorer les niveaux sériques de vitamines B les plus pertinents pour limiter le risque de développer une symptomatologie dépressive au cours du temps.

Méthodes

L’échantillon de l’étude est composé d’adultes âgés de 65 ans et plus de la cohorte des Trois-Cités ne présentant pas de symptomatologie dépressive à l’inclusion. Les taux circulants de vitamines B et d’homocystéine ont été évalués dans des échantillons de sérum prélevés à jeun à l’inclusion dans l’étude. La symptomatologie dépressive a été évaluée tous les 2 ou 3 ans pendant 17 ans et définie par un score sur l’échelle Center for Epidemiologic Studies Depression ≥16 et/ou l’utilisation d’un traitement antidépresseur. Les analyses seront stratifiées sur le sexe. L’association entre les vitamines B sériques ou l’homocystéine sérique et le risque de symptomatologie dépressive sera évaluée par des modèles de régression logistique à effet aléatoire ajustés sur les facteurs de confusion potentiels. Les relations non-linéaires seront explorées à l’aide de splines de régression cubiques.

Perspectives

L’identification de taux sériques de vitamines B bénéfiques pour la symptomatologie dépressive chez les personnes âgées conforterait l’hypothèse de propriétés bénéfiques de ces nutriments en termes de prévention. De futures études seront nécessaires pour confirmer ces résultats et mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Vitamines B sériques, homocystéine, et risque de symptomatologie dépressive dans une cohorte populationnelle de personnes âgées

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Féart

Résumé :

Contexte

Le taux de suicide augmente avec l’âge, les personnes d’âge moyen et les personnes âgées étant les tranches d’âge présentant les taux les plus élevés. Qui plus est, le taux de décès est de 1 tentative de suicide sur 4 chez les personnes âgées contre 1 sur 200 chez les plus jeunes, les personnes âgées utilisant des méthodes plus radicales telles que la pendaison ou les armes à feu. Plusieurs facteurs de risque de suicide ont été mis en évidence comme la dépression et les troubles anxieux. L’apparition d’un trouble neurodégénératif, comme la maladie d’Alzheimer pourrait être associée au risque de suicide, mais les études ne sont pas consensuelles. D’autres facteurs pourraient contribuer au comportement suicidaire comme la douleur, les incapacités fonctionnelles, les problèmes financiers, l’isolement social ou les conflits familiaux. Outre ces facteurs de risque, certaines études font l’hypothèse que le vieillissement cognitif en soi induit un risque suicidaire plus élevé avec des déficits de flexibilité mentale et d’inhibition qui induiraient une mauvaise régulation émotionnelle. Ainsi, les personnes âgées ont les taux de décès par suicide les plus élevés dans la plupart des pays du monde. Malgré cela, ce phénomène reste mal connu. En particulier, nous manquons d’études longitudinales car la plupart des études repose sur des séries cliniques rétrospectives ou des études de registre.

Objectif

Mieux comprendre les déterminants du suicide chez les personnes âgées en mettant à profit les données de deux études épidémiologiques prospectives : PAQUID et 3-Cités.

Méthodes

Ce travail est basé sur les cohortes PAQUID et 3-Cités menées chez des participants âgés de 65 ans et plus initialement suivis prospectivement, où certains cas de suicide ont pu être recensés. L’âge, le sexe, l’éducation, le statut marital, les conditions de vie, ainsi que des mesures de la santé cognitive, fonctionnelle et mentale ont été recueillies avant le décès dans ces cohortes. Les analyses statistiques seront réalisées à l’aide de modèles linéaires généralisés de Poisson adaptés à la prédiction d’événements rares.

Perspectives

Nous savons que deux tiers des personnes âgées qui ont commis un acte de suicide ont vu un médecin au cours du mois qui a précédé leur mort. Le risque de suicide est particulièrement difficile à évaluer en clinique. Mieux connaitre ses déterminants pourra aider les cliniciens à mieux repérer le risque de suicide chez une personne âgée, et éventuellement, prévenir certains de ces actes.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Associations entre neurodégénérescence rétinienne et démence incidente – une méta-analyse de données de patients individuels et une méta-analyse de données de cohorte au sein du consortium European Eye Epidemiology

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Helmer et Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

La démence est une maladie résultant d’un long processus de neurodégénérescence. La rétine pourrait permettre l’identification précoce des personnes à risque de démence. En effet, la rétine et le cerveau ont des propriétés anatomiques et physiologiques similaires, et la rétine pourrait représenter une fenêtre sur le cerveau. Dans la rétine, les changements neurodégénératifs subtils peuvent être évalués de manière non invasive avec la tomographie par cohérence optique (OCT). Notamment via l’amincissement des couches rétiniennes individuelles, la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et la couche de cellules ganglionnaires. Peu de données prospectives sont disponibles sur l’association entre la neurodégénérescence rétinienne et la démence incidente. Une seule étude en population a analysé l’association entre l’épaisseur des couches rétiniennes et la démence incidente (toutes causes et maladie d’Alzheimer) mais sur un nombre de cas de démence relativement faible (<90 cas).

Objectif

Déterminer si la neurodégénérescence rétinienne, estimée à partir de l’épaisseur des différentes couches rétiniennes, est prospectivement associée à la démence incidente

Méthodes

Pour étudier ces associations,  1) une méta-analyse des données individuelles des participants et 2) une méta-analyse des données de cohorte en utilisant des données des études de cohorte du consortium European Eye Epidemiology (E3) seront effectuées. Les données de l’étude 3C centre de Bordeaux (n≈500 participants non déments avec les données OCT), de la biobanque britannique UK Biobank (n=60 000 participants) et de l’étude Tromso (Norvège ; n=10 000 participants) seront utilisées. Les facteurs de confusion potentiels importants seront ajustés.

Perspectives

Cette étude montrera si la neurodégénérescence rétinienne est associée à la démence incidente. Cette étude utilisant les données d’un grand nombre de participants (n = 70 000 ; n> 1 000 cas incidents de démence), elle contribuera de manière importante à faire avancer la recherche sur la question de l’identification des personnes à risque de démence grâce aux épaisseurs rétiniennes. L’intérêt majeur de l’imagerie rétinienne est sa précision, sa rapidité, son coût modéré et des appareils de mesure déjà disponibles en clinique.

État d’avancement : étude en cours 

Données concernées : données cliniques et d’imagerie rétinienne

Partenaires du projet dans sa globalité :

• Université et Centre médical universitaire de Maastricht (Pays-Bas)
• Hôpital ophtalmologique de Moorfields, NHS Foundation Trust et UCL Institut d’Ophtalmologie, Londres (Royaume-Uni)
• Université d’Oxford (Royaume-Uni)
• Université de Hambourg (Allemagne)
• Hôpital universitaire et Université de Norvège, Tromsø (Norvège)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : « Existe-t-il une compression de la morbidité pour la démence ? »

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Carole Dufouil

Résumé :

Contexte

La diminution de la mortalité des dernières décennies a conduit à un allongement de l’espérance de vie. Cependant, la question se pose de la qualité des années de vie gagnées. En effet, vivre plus longtemps ne signifie pas forcément vivre en meilleure santé, et si les années gagnées sont passées en démence, les conséquences peuvent être importantes pour les individus, leur entourage et la société, associé à un fort poids économique. Il semble donc important d’investiguer l’évolution de la mortalité et de l’espérance de vie avec ou sans démence au cours des dernières décennies.

Objectifs

L’objectif de ce projet sera d’étudier l’évolution de la mortalité et de l’espérance de vie en fonction du statut de démence, afin de déterminer si une compression de la morbidité a eu lieu au cours des dernières décennies. En outre, l’impact du sexe, de l’éducation et du statut apoe4 sur ces tendances sera également étudié.

Méthodes

Les données participants non déments, âgés de 60 ans et plus, issus des études 3C, PAQUID, et Rotterdam, trois cohortes en population générale seront utilisées. Différentes méthodes statistiques seront utilisées pour calculer l’âge au moment du diagnostic, les taux de mortalité et l’espérance de vie en fonction du statut de démence, ainsi que leur évolution dans le temps. Des analyses stratifiées seront réalisées pour examiner séparément les hommes et les femmes, les porteurs de l’APOE4 ou non, et le niveau d’éducation.

Perspectives

Dans le contexte du vieillissement des générations du baby-boom, le suivi de l’évolution d’indicateurs tels que l’espérance de vie avec et sans démence est crucial pour les sociétés industrialisées. En effet, la qualité de vie des années supplémentaires gagnées a des implications importantes sur les besoins futurs en matière de médecine et de soins. Comprendre le scénario en jeu permettra aux politiques de soins de santé de mieux s’adapter aux défis posés par une société vieillissante.

État d’avancement : étude en cours de démarrage

Données concernées : données cliniques

Partenaire du projet dans sa globalité : Université médicale Erasmus MC (Pays-Bas)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Caroténoïdes plasmatiques et risque de symptomatologie dépressive dans une cohorte populationnelle de personnes âgées

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateur :  Dr Catherine Féart-Couret

Résumé :

Contexte

Parmi les nutriments potentiellement protecteurs du risque de dépression, certains caroténoïdes, connus pour leurs propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires, ont été identifiés comme prometteurs, bien qu’encore peu étudiés face à ce problème de santé, et encore moins chez les personnes âgées, pourtant plus à risque de dépression.

Objectifs

L’objectif de cette étude est d’examiner l’association prospective entre les caroténoïdes plasmatiques et alimentaires et le risque de symptomatologie dépressive (SD) chez les personnes âgées.

Méthodes

L’échantillon d’étude est basé sur la cohorte des Trois-cités d’adultes âgés de 65 ans et plus et exempts de SD au moment de l’inclusion. Les caroténoïdes plasmatiques ont été évalués par une prise de sang au début de l’étude et les caroténoïdes alimentaires ont été estimés par un rappel de 24 heures. La SD a été évaluée tous les 2 à 3 ans pendant 15 ans et définie comme un score à l’échelle Center for Epidemiological Studies for Depression ≥16 et/ou la prise d’un traitement antidépresseur. L’association entre les caroténoïdes plasmatiques et alimentaires et le risque de DS sera évaluée par des modèles de régression logistique multivariés à effet aléatoire en tenant compte de facteurs de confusion potentiels.

Perspectives

L’identification de caroténoïdes bénéfiques face à la symptomatologie dépressive chez les personnes âgées dans ces travaux permettrait d’étayer l’hypothèse de propriétés bénéfiques de ces potentiels nutriments en terme de prévention. De futures études devront être menées pour les confirmer et pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques

Partenaires du projet : l’entreprise Activ’inside (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux, DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Rôle de l’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé dans les maladies de petits vaisseaux

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Pr Thierry COUFFINHAL

Résumé :

Contexte

Les hématopoïèses clonales de potentiel indéterminé (CHIP) résultent de l’apparition de mutations somatiques dans les cellules souches hématopoïétiques au cours du vieillissement. Puisque la production des cellules sanguines n’est pas affectée, cela mène à une condition où des cellules mutées sont détectées dans le sang, mais en absence de toute maladie hématologique. Les CHIP sont responsables d’une diminution de la survie principalement liée à la survenue de complications cardiovasculaires. Ceci semble être dû au phénotype pro-inflammatoire des cellules myéloïdes mutées qui favorise les processus pathologiques tels que l’athérosclérose et le remodelage cardiaque durant les insuffisances cardiaques. Cependant, les CHIP pourraient être associées à la physiopathologie d’une large variété de maladies vasculaires et/ou inflammatoires. En particulier, les insuffisances cardiaques à fraction d’éjection préservée (ICFEp) et les démences d’origine vasculaire ont été associées à des anomalies de la microcirculation, ainsi qu’à des facteurs associés aux CHIP tels que le vieillissement, l’inflammation et des facteurs de risque cardiovasculaires (en particulier le diabète et l’hypertension artérielle). De par leur grande prévalence dans la population générale, les CHIP pourraient représenter un acteur important de la physiopathologie de ces maladies des petits vaisseaux. Le but de cette étude est de déterminer le rôle des CHIP dans le développement d’anomalies des petits vaisseaux, conduisant à la survenue de démences d’origine vasculaire et des ICFEp. Nous souhaitons donc rechercher la présence de CHIP chez des patients de la cohorte 3C et d’étudier l’association entre cette condition, l’existence d’une inflammation chronique et le développement des maladies des petits vaisseaux cérébraux et cardiaques.

Objectifs

Cette étude ancillaire vise à associer chez les patients de la cohorte 3C l’existence d’une CHIP avec un état inflammatoire et le développement d’une démence d’origine vasculaire ou d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Méthodes

Pour les analyses de génétique somatique (objectif primaire), un panel 59 gènes fréquemment mutés dans CHIP sera analysé par le laboratoire d’hématologie du CHU de Bordeaux. Cette stratégie permettra l’analyse de ces gènes avec une profondeur suffisante pour mettre en évidence des mutations somatiques avec une fréquence allélique de 2% (seuil communément admis pour CHIP). Plusieurs marqueurs de l’inflammation sont déjà disponibles pour certains des patients de la cohorte 3C (notamment CRP et IL6). Les données cliniques et para-cliniques déjà disponibles permettront également d’évaluer différents objectifs secondaires afin d’associer le CHIP à la survenue de démences d’origine vasculaire et d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.

Perspectives

Cette étude permettra de déterminer si CHIP sont associées à la survenue de maladies des petits vaisseaux. Nous pourrons identifier s’il existe une association entre l’existence d’une CHIP et un état inflammatoire pour expliquer la survenue de ces maladies. Nous serons également en mesure d’apprécier l’interaction des CHIP avec les facteurs de risque cardiovasculaires pour déclencher ces maladies. Les CHIP deviendront ainsi un candidat dans la description de la physiopathologie des démences d’origine vasculaire et des ICFEp. Elles constitueront une cible thérapeutique potentielle, par exemple par l’utilisation d’anti-inflammatoires comme le canakinumab ou la colchicine.

État d’avancement : étude en cours

Données concernées : données cliniques, d’imagerie et génétiques, échantillons ADN

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INSERM Unité 1034 « Biologie des maladies cardiovasculaires »
• INSERM Unité Mixte de Recherche 1219 Bordeaux Population Health
• Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Infections virales et maladie d’Alzheimer (VirAlz)

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice :  Dr Catherine Helmer

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie dévastatrice et il est urgent de mieux comprendre ses déterminants et d’identifier de nouvelles voies de prévention. Les agents infectieux, notamment les virus, peuvent favoriser le développement des principales lésions de la MA, notamment la neuroinflammation, les dépôts amyloïdes et la protéine Tau hyperphosphorylée. Plusieurs virus, notamment les virus de l’herpès, ont déjà été impliqués dans la MA, mais l’implication potentielle d’autres virus reste à explorer.

Objectif

Notre hypothèse est que, lors de l’affaiblissement du système immunitaire avec l’âge, les virus pourraient migrer vers le système nerveux central et déclencher ou favoriser le développement des lésions de la MA. Notre projet vise à étudier l’hypothèse virale dans la MA : 1/ en ciblant des virus herpétiques spécifiques précédemment suspectés (HSV1 et HHV6) ; 2/ et en étudiant l’ensemble des virus qu’un individu peut avoir rencontrés au cours de sa vie.

Méthodes

Ce projet développe une approche agnostique en étudiant de nombreux virus potentiels et leurs interactions, grâce à la technologie innovante Virscan qui permet de détecter l’exposition à plus de 200 espèces virales avec 1000 souches différentes. Ce projet s’appuie sur la cohorte 3C-Bordeaux, pour analyser les liens entre les expositions virales passées et l’évolution des performances cognitives, la survenue de démence et de MA et les caractéristiques morphologiques à l’imagerie cérébrale. Ce projet sera également développé dans une nouvelle cohorte, l’étude B cube (Biobank and Brain Health in Bordeaux).

Perspectives

Ce projet permettra d’établir si des virus sont impliqués dans le risque de MA et lesquels, et quelles sont les personnes à risque. Ainsi, en décryptant les mécanismes infectieux de la MA, le projet VirAlz pourrait permettre d’ouvrir de nouvelles voies de prévention du déclin cognitif et de la démence, en ciblant les personnes à risque et en luttant contre les agents viraux et/ou leurs conséquences.

État d’avancement : en cours

Données concernées : échantillons sanguins, données cliniques, génétiques et d’imagerie cérébrale

Partenaire du projet dans sa globalité : Service de virologie et Plateforme Analytique de Recherche en Santé du Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Tableaux de risque absolu sur 10 ans pour une prévention personnalisée de la démence

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Dr Jean-Charles Lambert

Résumé :

Contexte

Inspirés par les célèbres tableaux SCORE (Systematic COronary Risk Estimator), mis en œuvre depuis les années 1990 dans la pratique clinique cardiovasculaire avec des directives de traitement régulièrement mises à jour (1), nous avons récemment généré des tableaux de score de risque absolu sur 10 ans pour la démence en fonction du risque cardiovasculaire et un score de risque polygénique (PRS). Nous avons montré qu’un mode de vie cardiovasculaire sain réduit presque de moitié le risque de démence chez les deux sexes, pour les âges compris entre 50 et 80 ans et pour tous les niveaux de risque génétique (2), ce qui correspondrait aux estimations de la Commission Lancet selon lesquelles 40 % du risque de démence est évitable (3).

Objectifs

Afin de rendre ces tableaux de risque applicables à toutes les populations européennes, la proposition actuelle est d’étendre la stratégie de risque à toutes les cohortes prospectives au sein de la collaboration EADB avec des recalibrages aux taux d’incidence de démence régionaux standardisés selon l’âge comme cela a été fait pour les maladies cardiovasculaires (1). Parce que ces tableaux de risque de démence sont faciles à suivre et parce que le médecin généraliste reconnaît la conception des tableaux de risque cardiovasculaire, ils seront probablement réalistes à mettre en œuvre cliniquement.

Méthodes

Premièrement, les scores de risque seront générés dans la Copenhagen General Population Study (CGPS, n = 140 000) et la Copenhagen City Heart Study (CCHS, n = 20 000) sur la base d’une combinaison de facteurs de risque cardiovasculaire majeurs (diabète, tabagisme, hypertension, et l’éducation) et un PRS de signaux génétiques significatifs à l’échelle du génome provenant d’EADB. Les études de Copenhague ont jusqu’à 30 ans de suivi et sont donc optimales pour estimer les risques absolus sur 10 à 20 ans.

Deuxièmement, les scores de risque seront générés dans des cohortes prospectives au sein du consortium EADB : l’étude 3C (France), FinnGen (Finlande), l’étude de Rotterdam (Hollande) et l’étude Snack (Suède). Les scripts seront fournis dans Stata et R pour que chaque collaborateur l’exécute localement. Les covariables et les paramètres de chaque cohorte prospective qui sont nécessaires pour exécuter les analyses sont : l’âge au départ, le sexe, le diabète, le tabagisme, l’hypertension, le niveau d’éducation, les diagnostics de démence et la date du diagnostic.

Perspectives

Mieux définir et de façon simple le risque de démence en fonction de facteurs génétiques et de facteurs cardio-vasculaires à travers des tableaux simples.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques et génétiques

Partenaires du projet dans sa globalité : Consortium EADB (European DNA Bank for Deciphering the Missing Heritability of Alzheimer’s Disease) regroupant 18 pays européens. Les pays du consortium  participant à ce projet sont la France, la Finlande, les Pays-Bas, la Suède et le Danemark.

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Validation des courbes de déclin cognitif pour le repérage de la démence chez le patient âgé dans une population française.

Responsable de traitement : Inserm

Coordinatrice :  Dr Claudine Berr

Résumé :

Contexte

En France, on estime que parmi les 1,2 millions de personnes actuellement touchées par la maladie d’Alzheimer (MA) ou une maladie apparentée, une personne sur trois ne serait pas diagnostiquée (France Alzheimer, 2017). Le Mini-Mental State Examination (MMSE), est l’outil de dépistage de la démence le plus largement utilisé en première ligne (Folstein, 1975). Un résultat inférieur à 24/30 est le plus souvent utilisé dans la pratique clinique pour définir le seuil pathologique. Dans l’étude épidémiologique française PAQUID, la sensibilité et la spécificité de ce seuil pour le repérage de la démence étaient respectivement de 100% et de 78%. Toutefois, ce résultat est fortement influencé par des facteurs démographiques, dont l’âge et l’éducation exercent le plus grand effet (Lin, 2013). Pour évaluer si la baisse du score du MMSE d’un patient représente un déclin cognitif normal et attendu pour son âge et son niveau d’études ou s’il s’inscrit plutôt dans le contexte d’une maladie neurodégénérative, une équipe canadienne a développé un outil nommé le QuoCo (pour Quotient Cognitif) (Bernier, 2017). A partir de cet outil qui prend en compte ces trois facteurs (score MMSE, âge, et nombre d’années d’études), ils proposent des abaques de suivi du déclin cognitif lié au vieillissement pour les individus de 65 ans et plus.

Objectifs

L’objectif général est d’examiner la performance du QuoCo pour le repérage des sujets avec une démence dans la cohorte française des 3C.

Les objectifs secondaires sont (i) comparer la performance du QuoCo avec celle d’un score au MMSE<24, (ii) recalculer l’équation reliant le QuoCo et l’âge standardisée dans la base 3C, (iii) examiner la performance du QuoCo pour le repérage de la démence due à une MA.

Méthodes

Cette analyse sera effectuée à partir des données d’inclusion et de suivi des trois centres de 3C (jusqu’à 12 ans pour Dijon, et 14-15 ans pour Bordeaux et Montpellier). Les propriétés psychométriques du QuoCo pour identifier les cas de démences à chaque suivi seront établies en calculant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives et les rapports de vraisemblance. Des modèles de régressions linéaires puis logistiques seront utilisés pour définir les seuils optimaux (basés sur l’index de Youden) et recalculer l’équation du QuoCo pour la population de la cohorte 3C.

Perspectives

L’utilisation d’abaques, analogues à celles utilisées en pédiatrie pour le suivi de la croissance, pourrait aider les cliniciens non spécialistes, et en particulier les médecins généralistes, à repérer un déclin cognitif alarmant nécessitant une investigation plus approfondie.

État d’avancement : préparation du plan d’analyse

Données concernées : données cliniques

Partenaires du projet dans sa globalité :

• le Centre Intégré Universitaire de Santé et de Services Sociaux (CIUSSS) de la Capitale Nationale (Patrick Bernier), Québec (Canada)
• l’Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal/CIUSSS du Nord de l’Ile de Montréal (Hubert Tremblay), Québec (Canada)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Identification de sous-phénotypes latents de la maladie d’Alzheimer à partir de trajectoires de marqueurs multimodaux.

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice :  Dr Cécile Proust-Lima

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées (MAMA) sont une priorité de santé publique avec un coût économique et social considérable. Ces maladies sont caractérisées par un déclin très progressif de composantes variées incluant des paramètres biologiques spécifiques (e.g., plaques amyloïdes), la structure de certaines régions du cerveau (e.g., l’hippocampe) ou encore des fonctions cognitives (e.g., la mémoire). Cependant, de nombreux travaux suggèrent une grande hétérogénéité à la fois de la séquence d’apparition, de la forme et de la vitesse de ces déclins ainsi que de l’âge auquel ces signes apparaissent. Cette hétérogénéité, qui traduit probablement différents sous-types de démence, constitue un immense obstacle à la compréhension des mécanismes sous-jacents aux MAMA et à une recherche thérapeutique efficace et ciblée.

Objectif

Le projet vise donc à identifier des sous-phénotypes de MAMA à partir des trajectoires hétérogènes d’un ensemble de marqueurs mesurés de façon répétée dans des cohortes d’une grande richesse en termes de longueur de suivi, de nombre de personnes incluses et de diversité des marqueurs collectés.

Méthodes

Nous développerons un outil statistique robuste combinant de l’apprentissage machine et de la modélisation dynamique qui permettra (i) d’analyser les trajectoires temporelles d’un grand nombre de biomarqueurs, (ii) identifier des sous-groupes de sujets ayant des évolutions distinctes et (iii) sélectionner les marqueurs clés pour leur discrimination. Ce projet fournira ainsi une technologie de pointe pour approfondir la compréhension de l’étiologie des MAMA. Nous prévoyons d’identifier quelques sous-groupes qui diffèrent selon la séquence et la vitesse des détériorations neuro-pathologiques.

Perspectives

L’identification des marqueurs les plus discriminants permettra d’affiner le diagnostic précoce, et les séquences de dégradation fourniront des informations essentielles pour comprendre les mécanismes sous-jacents et cibler des stratégies de traitement adaptées.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques, génétiques et d’imagerie cérébrale

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INCIA, Unité Mixte de Recherche 528 (France) 
• Mayo Clinic Alzheimer’s Disease Research Center, Rochester, Minnesota (États-Unis)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Trajectoire de symptomatologie dépressive dans les 15 années précédant le diagnostic de démence

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur : Pr Thibault MURA

Résumé :

Contexte

L’existence d’une association entre dépression et risque de démence est connue depuis de nombreuses années. Les méta-analyses d’études prospectives retrouvent un risque approximativement deux fois supérieur de démence en présence de dépression dans les années qui précédent la démence. Cependant la question de la nature de cette relation a été longtemps débattue pour déterminer si celle-ci relevait d’une association causale ou d’une association protopathique dans laquelle les symptômes dépressifs seraient en réalité une manifestation prodromale de la démence. En effet, les travaux des deux dernières décennies ont permis de mettre en évidence que la maladie d’Alzheimer est une pathologie dont le processus physiopathologique débute 10 à 15 ans avant le diagnostic de démence. Un déclin cognitif accéléré pourrait ainsi être observé jusqu’à 12 ans avant la démence, et une étude récente sur les données de la cohorte Whitehall semble montrer qu’une même temporalité d’apparition de la symptomatologie dépressive pourrait être observée. Ces résultats demandent cependant à être confirmés.

Objectifs

L’objectif est de caractériser la trajectoire des symptômes dépressifs sur les 15 années précédant le diagnostic de démence, toute cause confondue, puis de réaliser cette analyse par étiologie de démence.

Méthodes

Design et Population : étude cas-témoins nichée dans la cohorte des volontaires de la cohorte 3C :

• les cas seront l’ensemble des volontaires diagnostiqués déments au cours du suivi dans les trois centres de l’étude
• les témoins seront sélectionnés parmi les volontaires de même centre, même sexe, vivant, de même âge (+/- 2 ans) et indemne de démence à la date de diagnostic du cas.

Mesure de la symptomatologie dépressive : mesures réalisées à l’aide de l’échelle CES- D au cours des visites de l’étude.
Analyses statistiques : Les données seront analysées à l’aide d’un modèle linéaire mixte. Une échelle de temps inversée sera utilisé, c’est-à-dire que le temps 0 sera la date de diagnostic pour les cas, et la date indexe pour les témoins, et l’évolution dans le temps correspondra aux années précédant la date diagnostic/indexe. Le modèle sera ajusté sur les facteurs de confusions potentiels.

Perspectives

La caractérisation de la trajectoire des symptômes dépressifs sur les 15 années précédant le diagnostic de démence permettra de mieux comprendre la nature de relation sous tendant l’association entre dépression et démence.

État d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Génétique des pseudo-drusen réticulés dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrices : Dr Marie-Noelle Delyfer et Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la 3ème cause de malvoyance dans le monde et le nombre de personnes atteintes de DMLA va augmenter d’environ 40% entre 2020 et 2040. Parmi les signes précoces de DMLA, la présence de dépôts appelés pseudo-drusen réticulés (RPD) constitue un risque majeur de développement de DMLA avancée à 5 ans. Des variants alléliques des gènes ARMS-2 (age-related maculopathy susceptibility-2 ; OMIM 611313) et du facteur H du complément (CFH; OMIM 134370) ont déjà été identifiés comme prédisposants l’apparition des RPD. D’autres facteurs génétiques sont hautement suspectés d’être également impliqués mais leur identification requiert d’utiliser des échantillons très larges.

Objectifs

Le but de cette étude est de réaliser une méta-analyse des données génétiques « GWAS » (Genome-wide Association Study) sur les RPD dans la DMLA en utilisant les données génétiques déjà disponibles dans différentes équipes à travers le monde regroupées dans un consortium  RPD-AMD international d’experts dans le domaine, afin d’identifier de nouveaux profils génétiques associés à l’apparition des RPD.

Méthodes

L’échantillon des Trois-Cités (3C) du centre Bordeaux sera inclus dans cette large analyse génétique. Aucune donnée brute ne sera transmise au consortium, les analyses des données issues de l’étude 3C seront réalisées au centre Bordeaux Population Health et seulement les estimations statistiques résumées et autres résultats finalisés requis par le consortium RPD-AMD seront envoyées pour servir aux méta-analyses.

Perspectives

L’identification de nouveaux polymorphismes génétiques associés au phénotype RPD permettra une meilleure compréhension des mécanismes qui concourent à leur survenue et aidera à cibler les patients à haut risque.

État d’avancement : analyses en cours

Données concernées : données cliniques et génétiques

Partenaires :

• Université de Melbourne(Australie)
• Centre for Eye Research Australia (Australie)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Santé cardiovasculaire idéale, risque génétique et incidence de la démence

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice : Dr Cécilia Samiéri

Résumé :

Contexte

La maladie d’Alzheimer résulte de l’accumulation de lésions cérébrales qui conduisent progressivement à la neuro-dégénérescence, au déclin cognitif puis à la démence. Il n’existe pas de traitement étiologique contre la maladie d’Alzheimer, dont les causes restent encore partiellement élucidées. Il s’agit d’une maladie multifactorielle qui résulte à la fois de facteurs de susceptibilité génétique et de facteurs de risque environnementaux. A ce jour, une quarantaine de polymorphismes génétiques et plus d’une dizaine de facteurs de risque environnementaux ont été identifiés de façon robuste. Une question cruciale est aujourd’hui de comprendre dans quelle mesure le risque génétique et le risque environnemental interagissent dans le développement de la maladie.

Objectifs

L’objectif de ce projet est d’étudier l’interaction entre le niveau de santé cardiovasculaire et le risque génétique de maladie d’Alzheimer sur le risque de démence et de maladie d’Alzheimer la cohorte 3C.

Méthodes

Le niveau de santé cardiovasculaire sera évalué en prenant en compte 7 paramètres à partir des données renseignées à l’entrée dans l’étude (en 1999-2000) : la nutrition, l’activité physique et l’absence de tabagisme, de surpoids, d’hypertension, d’hypercholestérolémie et de diabète.

Le risque génétique de maladie d’Alzheimer sera évalué à partir du génotype APOE (dont l’allèle epsilon 4 représente le principal facteur de risque génétique de la maladie) ainsi que d’un score de risque polygénique incluant 39 polymorphismes.

Des analyses statistiques seront menées pour étudier l’influence indépendante d’une part, potentiellement conjointe d’autre part, du niveau de santé cardiovasculaire et du risque génétique, sur le risque de développer une maladie d’Alzheimer sur près de 20 ans.

Perspectives

Cette étude permettra d’approfondir les connaissances sur la relation entre environnement et génétique sur le risque de démence, les résultats publiés précédemment étant contradictoires. La mise en évidence d’interactions gènes-environnement dans la démence aurait une implication directe en termes de santé publique, permettant de mieux identifier les populations susceptibles de bénéficier de stratégies de prévention.

Etat d’avancement : en cours de démarrage

Données concernées : données cliniques et génétiques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé chez les patients de la cohorte 3C : conséquences sur l’inflammation et la progression de l’athérome

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateur :  Pr Thierry COUFFINHAL

Résumé :

Contexte

Les maladies cardiovasculaires (MCV) liées à l’athérothrombose sont la principale cause de décès dans le monde. La prévention et le traitement des facteurs de risque cardiovasculaire (FRCV) traditionnels se sont avérés efficaces pour prévenir ces maladies. Néanmoins, le vieillissement reste le facteur de risque prédictif le plus puissant pour la survenue de MCV, indépendamment des autres facteurs. En outre, certains patients souffrent d’événements cardiovasculaires (ECV) sans facteurs prédisposants clairement identifiés, ce qui suggère que d’autres facteurs contribuent à leur survenue. Récemment, il a été suggéré que les MCV sont liées à un état inflammatoire chronique (Tabas, 2010). Depuis 2014, nous savons que le vieillissement est associé à l’apparition de mutations dans les cellules souches hématopoïétiques conduisant au développement d’une hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé ou CHIP. La fréquence de la CHIP augmente avec l’âge, atteignant 15-20% au-delà de 80 ans (Jaiswal et al., 2014). Il a récemment été démontré que les patients atteints de CHIP ont un risque accru d’ECV (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique) indépendamment ou en synergie avec les FDRCV traditionnels (Jaiswal et al., 2017). La physiopathologie de ce phénomène a été étudiée chez la souris : les macrophages porteurs de la mutation infiltrent la plaque d’athérome et favorisent une inflammation (Fuster et al., 2017). En combinant ces différents résultats, on pourrait donc dresser le scénario suivant : au cours du vieillissement, les CHIP apparaissent et donnent naissance à des macrophages pro-inflammatoires qui favorisent le développement de l’athérome, avec pour conséquence la survenue de ECV.

Objectifs

Cette étude ancillaire vise à corréler chez les patients ayant un premier ECV l’existence d’une CHIP avec un état inflammatoire, l’importance de l’athérosclérose et la réapparition d’ECV.

Méthodes

Pour les analyses de génétique somatique (objectif primaire), un panel  » restreint  » des 9 gènes les plus fréquemment mutés dans CHIP (DNMT3A, TET2, ASXL1, SF3B1, TP53, CBL, SRSF2, PPM1D et GNB1) sera analysé par le laboratoire d’hématologie du CHU de Bordeaux. Cette stratégie permettra l’analyse de ces gènes avec une profondeur suffisante pour mettre en évidence des mutations somatiques avec une fréquence allélique de 2% (seuil communément admis pour CHIP). Plusieurs marqueurs de l’inflammation sont déjà disponibles pour certains des patients de la cohorte 3C (notamment CRP et IL6). Les données cliniques et para-cliniques déjà disponibles permettront également d’évaluer différents objectifs secondaires afin d’associer le CHIP à l’athérosclérose (estimation du volume athéromateux par échographie) et aux ECV (caractéristiques des événements, association avec le risque de récidive).

Perspectives

Cette étude permettra de déterminer quelles sont les conditions qui doivent être associées au CHIP pour déclencher un ECV. Cela permettra d’adapter la prise en charge des patients porteurs d’un CHIP afin de prévenir la survenue d’un ECV, par exemple par l’utilisation d’anti-inflammatoires comme le canakinumab ou la colchicine.

État d’avancement : terminée

Données concernées : données cliniques et génétiques, échantillons ADN

Partenaires du projet dans sa globalité :

• INSERM Unité 1034 « Biologie des maladies cardiovasculaires »
• Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux (France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@inserm.fr  (Inserm – DPO – 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13)

Titre complet de l’étude : Prévenir le déclin cognitif et la démence en combattant la maladie des petites artères occultes

Responsable de traitement : Université de Bordeaux et CHU de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Stéphanie Debette et Pr Thierry Couffinhal

Résumé :

Contexte

Avec l’augmentation de la longévité, les accidents vasculaires cérébraux, les troubles cognitifs et la démence sont devenus les sources les plus fréquentes de handicap et de dépendance liées à l’âge et représentent un énorme fardeau pour la société. La grande majorité des troubles cognitifs et de la démence dans la population est due à une combinaison de lésions cérébrales vasculaires et de lésions neurodégénératives. La composante vasculaire est désormais reconnue comme un facteur causal majeur dans la physiopathologie de la maladie. Son substrat de loin le plus fréquent dans la population générale est la maladie des petites artères cérébrales (MPAC), le plus souvent « occulte », c’est-à-dire détectable en imagerie cérébrale (lacunes, lésions de la substance blanche, microsaignements…) sans qu’il n’y ait d’antécédent d’accident vasculaire cérébral clinique. Une meilleure détection et une meilleure gestion de la MPAC occulte aurait un impact majeur sur la prévention des handicaps et des coûts liés aux accidents vasculaires cérébraux, aux troubles cognitifs et à la démence.

Objectifs

1) Améliorer le diagnostic et la stratification de la MPAC occulte par la mise au point de méthodes de quantification automatisées de biomarqueurs d’imagerie de pointe (microvascularisation du cerveau et de la rétine) conduisant à de nouveaux logiciels / dispositifs médicaux ;

2) Découvrir de nouveaux biomarqueurs moléculaires de la MPAC occulte et dériver une signature de biomarqueurs de MPAC occulte en utilisant des approches multiomiques de pointe ;

3) Identifier et explorer de nouvelles cibles thérapeutiques présumées pour la MPAC occulte, en utilisant une combinaison de modèles bioinformatiques, cellulaires et murins ;

4) Optimiser la prédiction du risque de complications de la MPAC occulte en s’appuyant sur des biomarqueurs multimodaux et des méthodes d’analyse innovantes, notamment en utilisant des méthodes d’intelligence artificielle ;

5) Mettre en place une étude longitudinale de 400 patients présentant une MPAC occulte minime à sévère, avec mesure de tous les nouveaux biomarqueurs développés dans SHIVA ; et proposer des recommandations pragmatiques pour la prise en charge de la MPAC occulte.

Données concernées : données cliniques, génétiques, imagerie cérébrale, échantillons biologiques analysés à l’étranger (Canada, États-Unis et Suède)

Pour de plus amples informations, nous vous invitons à visiter le site internet et les actualités du projet : https://rhu-shiva.com/fr/workpackage/ 

État d’avancement : en cours

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Sous-traitants : Centre Génomique de McGill (Canada), Institut royal de technologie de Stockholm (Suède), Metabolon (États-Unis), Integragen (France)

Partenaires du projet :

 

 

Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme investissements d’avenir portant la référence ANR-18-RHUS-0002

Lire la Notice d’information complète de la partie biomarqueurs moléculaires du RHU SHIVA (étude SHIVA-Omics)

Titre complet de l’étude : Biomarqueurs moléculaires et marqueurs IRM vasculaires du vieillissement cérébral, des Accidents Vasculaires Cérébraux et démence

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Stéphanie Debette et Dr Vincent Damotte

Résumé :

Contexte

Avec l’augmentation de l’espérance de vie, les accidents vasculaires cérébraux (AVC ou attaque cérébrale) et la démence sont devenus les sources les plus fréquentes de handicap et de dépendance et représentent un énorme fardeau pour la société. La cooccurrence de ces 2 maladies chez les personnes âgées suggère qu’elles partagent des mécanismes moléculaires communs, qui sont toutefois mal connus pour l’instant. La grande majorité des cas de démence est due à une combinaison de lésions neurodégénératives et de lésions vasculaires cérébrales, ces dernières étant reconnues comme un facteur causal majeur dans la physiopathologie de la maladie. Leur cause la plus fréquente dans la population générale est la maladie des petites artères cérébrales (MPAC) qui résulte d’une altération de la structure et/ou de la fonction des petites artères irriguant le cerveau, et qui est souvent dite “occulte”, c’est-à-dire détectable sur une IRM cérébrale en l’absence d’AVC. Bien que la MPAC occulte –ci-après nommée MPAC– soit très fréquente chez les personnes âgées et qu’elle soit associée à un risque accru de développer un AVC ou une démence, il n’existe, à l’heure actuelle, pas de traitement ciblant spécifiquement ses mécanismes et peu ou pas de recommandations sur la manière de prévenir ou de traiter cette maladie et les complications cliniques qui lui sont associées (AVC, démence). Ainsi, la cascade d’événements et les voies moléculaires menant à la MPAC sont largement méconnues, probablement en raison, entre autres, de l’absence de biomarqueurs moléculaires de la maladie utilisables en pratique clinique. Dans ce contexte, l’émergence récente de diverses technologies à haut débit permettant d’étudier la contribution de molécules, telles que les protéines ou les métabolites, à des maladies complexes, représente une avancée dans le domaine; en effet, elle peut conduire à profilage protéomique et métabolique de la MPAC et de ses complications cliniques qui facilitera la découverte de nouveaux biomarqueurs permettant de mieux diagnostiquer et comprendre ces maladies.

Objectifs

Ce travail s’inscrit dans le cadre du projet européen COSTREAM et du 2^e objectif du projet de Recherche Hospitalo-Universitaire SHIVA (RHU SHIVA) : Découvrir de nouveaux biomarqueurs moléculaires de la MPAC et dériver une signature moléculaire de la MPAC en utilisant des approches moléculaires à haut débit (« multiomiques ») de pointe.

Cette étude est menée sur la cohorte 3C-Dijon pour :

(i) mesurer les protéines et/ou les métabolites individuels et les profils de métabolites associés aux marqueurs IRM de la MPAC, aux gènes de la MPAC en IRM et aux complications cliniques de cette maladie (en particulier l’AVC et la démence)

(ii) évaluer la valeur prédictive conjointe et l’utilité clinique des mécanismes génomiques, métabolomiques, d’imagerie identifiés pour l’AVC et la démence.

Méthode

Les métabolites associés aux AVC et/ou à la maladie d’Alzheimer qui ont été identifiés dans d’autres cohortes du projet COSTREAM seront mesurés grâce à la technique NMR-Bruker et à la technologie LC-MS (chromatographie liquide – spectrométrie de masse). Des modèles de prédiction du risque d’AVC et démence basés sur ces métabolites seront créés. Les nouveaux métabolites et protéines associés aux marqueurs IRM de la MPAC, aux gènes de la MPAC et aux AVC/démence (avec un focus spécial sur les voies moléculaires partagée entre ces deux maladies et avec la MPAC) seront identifiés grâce à (i) la technique NMR-Bruker et la technologie LC-MS (métabolomique) ; (ii) une approche ciblée (exploration de protéines préalablement identifiées comme s’exprimant différentiellement dans le cerveau de personnes décédées avec et sans MPAC sévère) et une approche plus large basée sur la technologie Olink (protéomique).

Données concernées : données cliniques, échantillons biologiques analysés à l’étranger (Hollande, Canada, États-Unis et Suède)

Pour de plus amples informations, nous vous invitons à visiter le site internet et les actualités du projet : https://rhu-shiva.com/fr/

État d’avancement : en cours

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Sous-traitants : Centre Génomique de McGill (Canada), Institut royal de technologie de Stockholm (Suède), Metabolon (États-Unis), Université de Leiden (Pays-Bas)

Partenaires du projet :

 

Ce travail a bénéficié d’une aide de l’État gérée par l’Agence Nationale de la Recherche (ANR) au titre du programme investissements d’avenir portant la référence ANR-18-RHUS-0002

Lire la Notice d’information complète de la partie biomarqueurs moléculaires du RHU SHIVA (étude SHIVA-Omics)

Titre complet de l’étude : Caractérisation de l’exposome chimique en population générale âgée et relation à la santé cérébrale

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordinatrice : Dr Cécilia Samiéri

Résumé :

Contexte

Nous sommes tous exposés dans notre vie quotidienne, à travers l’air que nous respirons, notre alimentation, les produits manufacturés que nous utilisons, etc., à de multiples expositions chimiques, à très faibles doses (ce que l’on appelle l’exposome chimique), qui ont un effet probable sur notre santé. En raison de la complexité et la diversité de ces expositions, la recherche n’a jusqu’à présent été capable d’étudier qu’une infime partie de notre monde multi-chimique. Récemment cependant, l’émergence de technologies de pointe en analyse des biofluides a permis un développement sans précédent de notre capacité à identifier des marqueurs multiples de l’exposome chimique dans le sang. Très peu d’études ont encore été menées sur de grands groupes de personnes issues de la population générale, avec ces méthodes de pointe, pour caractériser de manière systémique l’exposome chimique sanguin et étudier son impact sur la santé.

Objectifs et Méthodes

En mettant à profit l’expertise d’un groupe pionnier sur l’analyse de l’exposome chimique et une grande cohorte française sur les maladies cérébrales liées à l’âge (comme la maladie d’Alzheimer), ce projet a pour objectif principal de constituer, grâce à une méthode de pointe en analyse chimique des biofluides, la première grande base de données sur l’exposome chimique sanguin en population générale âgée, puis d’étudier son impact sur des indicateurs du vieillissement cérébral (le déclin des performances cognitives et la perte de neurones avec l’âge, mise en évidence à l’imagerie par résonance magnétique).

Perspectives

Ce projet sera l’un des premiers projets d’envergure sur l’exposome chimique en population générale âgée. Les données générées permettront de comprendre l’impact de l’exposome chimique sur le vieillissement du cerveau, mais aussi sur de nombreuses autres pathologies dans le futur (diabète, maladies cardiovasculaires, cancer, etc.).

Etat d’avancement : en cours

Données concernées : données cliniques, génétiques, d’imagerie cérébrale, échantillons biologiques

Partenaires du projet : Institut de recherche en santé, environnement et travail (France) https://www.irset.org/fr

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet : Étude de prévalence des auto-anticorps anti-IFN-type I chez la cohorte de 3 cités.

Coordonnateur : Dr Laurent Abel

Responsable de traitement : l’Institut des Maladies Génétiques Imagine (France)

Résumé :

Contexte

Les manifestations cliniques de COVID-19 vont de l’infection silencieuse à la maladie mortelle, avec un taux de létalité de 0,1% à 0,9%. Trois facteurs de risque majeurs de COVID-19 grave ont été identifiés : l’âge, surtout après 60 ans, le fait d’être de sexe masculin et d’avoir une condition médicale préexistante, en particulier une maladie cardiovasculaire et pulmonaire, l’obésité et le diabète, et l’immunodéficience acquise. Toutefois, ces facteurs ne rendent pas pleinement compte de l’immense variabilité clinique inter-individuelle. Suite à nos études de génétique humaine sur d’autres maladies infectieuses graves, le COVID Human Genetic Effort a été (https://www.covidhge.com) pour tester l’hypothèse générale selon laquelle les formes sévères de COVID-19 peuvent être causées, chez certains patients, par des défauts monogéniques innées de l’immunité (inborn errors of immunity, IEI) au SARS-CoV-2. Des mutations ont été recherchées dans 13 gènes de la voie de l’interféron de type I (IFN) dépendant de TLR3 et IRF7, qui sont à la base de la pneumonie grippale potentiellement mortelle ou d’autres maladies virales graves. Dans un échantillon de 659 patients atteints de pneumonie sévère COVID-19, il a été découvert que 23 patients (3,5 %) étaient porteurs de mutations de perte de fonction dans huit de ces 13 gènes (TLR3, UNC93B1, TICAM1, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 et IFNAR2), dont quatre patients présentant des mutations autosomiques récessives (AR) IRF7 ou IFNAR1.
Suite à ces résultats, l’hypothèse émise était que des auto-anticorps neutralisants (auto-Acs) contre les IFN de type I pourraient également être à la base de ces pneumonies sévères COVID-19. Des auto-anticorps contre les IFN de type I ont été ainsi recherchés chez 987 patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 potentiellement mortelle, chez 663 personnes asymptomatiques ou légèrement atteintes (et sans pneumopathie) infectées par le SARS-CoV-2, et chez 1 227 témoins sains chez qui des échantillons ont été prélevés avant la pandémie de COVID-19. Au moins 101 des 987 patients (10,2 %) atteints d’une pneumonie sévère à COVID-19 présentaient des auto-Acs neutralisants contre l’IFN-ω (13 patients), les 13 types d’IFN-α (36), ou les deux (52), au début de la maladie; très peu d’entre eux présentaient également des auto-Acs contre les trois autres IFN de type I. Ces auto-Acs étaient présents avant l’infection chez les patients testés et étaient absents chez 663 individus présentant une infection asymptomatique ou légère par le SARS-CoV-2. Au total, la présence d’auto-Acs neutralisant les IFN de type I expliquait au moins 10 % des patients atteints de pneumonie sévères COVID-19.

Objectifs

Suite à ces résultats, un objectif majeur de ce projet est d’évaluer la fréquence de ces auto-Ac dans la population générale, notamment en fonction de l’âge et du sexe. Dans une analyse très préliminaire dans une cohorte de 1224 sujets, 4 (0,33 %) ont été trouvés porteurs d’auto-Acs. Cependant, cette cohorte était de petite taille et ne comprenait pas d’individus de plus de 70 ans. Comme ces auto-Acs sont susceptibles d’augmenter avec l’âge, il sera particulièrement important de tester les individus > 70 et > 80 ans. La cohorte 3C sera déterminante pour avoir la possibilité de tester des personnes plus âgées.

Méthodes

La présence de ces auto-Acs sera détectée par la méthodologie Gyros (détection immunoenzymatique automatisée). Pour l’ensemble des échantillons, la capacité neutralisante de ces auto-Acs sera également testée.

Perspectives

Cette recherche permettra d’avoir une estimation de la prévalence de ces autos Anticorps dans la population générale de plus de 60 ans. Cela permettra de poser les bases du développement de tests à plus grande échelle dans la population générale des sujets au-dessus d’un certain âge.

Données concernées : échantillons sanguins, sexe et âge

État d’avancement : en cours

Partenaire du Projet : Institut Pasteur de Lille

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données de l’Institut Imagine : dpd@institutimagine.org

Titre complet de l’étude : Repérage de l’état de santé cognitive et fonctionnelle dans les bases de données de l’Assurance maladie : validation d’un algorithme à partir des données de l’étude des Trois Cités.

Responsable de traitement : Santé Publique France

Coordonnatrice du projet : Laure Carcaillon-Bentata, Chargée projets scientifiques, Epidémiologiste, Santé Publique France

État d’avancement : en cours

Résumé du projet :

Contexte

L’avancée en âge peut s’accompagner d’un déclin des capacités cognitives et fonctionnelles, avec parfois la survenue d’une maladie d’Alzheimer ou maladie apparentée ou la survenue d’une fragilité ou d’une dépendance. L’un des objectifs de l’étude 3 Cités (3C) était de mieux étudier et comprendre ces maladies. Mais au-delà de l’observation de ces maladies dans une étude de recherche comme 3C il est très important de pouvoir suivre ces maladies dans l’ensemble de la population. Dans sa mission de surveillance de l’état de santé des populations, Santé publique France développe une nouvelle méthode permettant de suivre l’évolution de l’état de santé cognitive et fonctionnelle des personnes vieillissantes à partir des données recueillies par l’Assurance maladie. Ces données contiennent les consommations de soins des patients et constituent une source d’information très riche. Elles ne contiennent néanmoins pas l’ensemble des résultats des examens cliniques des patients.

Objectifs

L’objectif de ce projet est, grâce à la combinaison des données de l’assurance maladie et de celles de l’étude 3C, de valider des algorithmes permettant, à partir des données de l’assurance maladie, de suivre l’évolution de l’état de santé de l’ensemble de la population française.

Méthodes

Grâce à une transmission sécurisée et anonymisée des données, l’Assurance maladie enrichira les données 3C en y ajoutant les données relatives à l’historique de consommation de soins des participants. A partir de cette consommation de soins combinée aux diagnostics précis de maladies dans 3C, Santé publique France en relation avec les investigateurs de 3C, pourra ainsi développer des algorithmes permettant de repérer les participants présentant une démence ou une maladie d’Alzheimer, une dépendance ou une fragilité. Ces algorithmes développés et validés dans l’étude 3C pourront ensuite être utilisés au niveau national sur l’ensemble des données de l’Assurance maladie. A noter que toute la procédure de transmission des données est réalisée de manière complètement anonymisée et ni Santé publique France ni l’Assurance maladie n’ont accès à l’identification directe des participants 3C.

Perspectives

Ces nouvelles données seront d’une grande utilité pour prédire et améliorer les besoins de prise en charge des personnes vieillissantes en France. Elles permettront de repérer les personnes qui pourraient bénéficier d’une prise en charge spécifique et de suivre les maladies au cours du temps.

Données concernées : données sociodémographiques (mois et année de naissance, sexe, commune de résidence) et de santé, l’historique de consommation de soins de l’Assurance maladie

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données de Santé Publique France : 12 rue du Val d’Osne – 94415 Saint-Maurice cedex ou via le formulaire de contact du site internet https://www.santepubliquefrance.fr/nous-contacter 

Titre complet de l’étude : Prédiction dynamique du risque de démence à partir des données répétées issues des examens cliniques, neuropsychologiques et d’imagerie médicale

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnatrice du projet : Dr Cécile Proust-Lima

Etat d’avancement : en cours

Résumé du projet :

Contexte

La maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées (MAMA) se caractérisent par un long processus de dégradation qui commence plus de 10 ans avant qu’un diagnostic clinique puisse être posé, et qui comporte de nombreuses dimensions, notamment des atteintes cérébrales, un déclin cognitif progressif et une dégradation fonctionnelle. Les informations sur tous ces processus pathologiques pourraient apporter des informations critiques supplémentaires aux facteurs de risque identifiés et améliorer la précision de la prédiction du risque individuel de développer la MAMA dans les années à venir.

Objectifs

L’objectif de cette étude est de proposer et valider un outil de prédiction dynamique individualisée de la MAMA qui exploite des données répétées provenant de plusieurs sources : imagerie cérébrale, dosages sanguins, évaluations neuropsychologiques et évaluations cliniques.

Méthodes

Nous avons développé deux méthodes au sein de l’équipe de Biostatistique (au cours de la thèse d’Anthony Devaux) pour prédire au niveau individuel le risque de démence à partir de données multimodales répétées tout en prenant en compte le risque concurrent de décès. Ces méthodes résument les données répétées de biomarqueurs et d’exposition en caractéristiques individuelles (par le biais de modèles mixtes par exemple) et les incluent (soit simultanément soit dans une approche landmark) dans des méthodes d’apprentissage statistique adaptées aux risques compétitifs.
Nous les appliquerons aux données 3C pour proposer et valider un outil de prédiction de la démence. Nous identifierons les prédicteurs majeurs de démence, et évaluerons notamment si l’inclusion d’informations plus complexes à collecter en population générale (facteurs génétiques, informations IRM) améliore substantiellement les performances des outils de prédiction.

Perspectives

Ce travail permettra d’identifier l’importance relative de chaque type de données pour la prédiction individuelle du risque de MAMA. En particulier, il aidera à déterminer la valeur prédictive des données IRM par rapport aux examens cliniques et neuropsychologiques. L’outil de prédiction final aura également deux objectifs : (1) permettre un diagnostic plus précoce au niveau individuel, (2) cibler une population à risque de MAMA pour une inclusion précoce dans des essais cliniques.

Données concernées : données cliniques et données d’imagerie cérébrale

Partenaires du projet : projet mené au sein du Centre Bordeaux Population Health (Université de Bordeaux, France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données :  dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Étude d’association génétique sur les déficiences cognitives légères en fonction du sexe, stratifié par sexe et stratifié par génotype APOE

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnatrice du projet : Dr Aniket Mishra

État d’avancement : dossier de demande en cours d’examen par le comité 3C

Résumé du projet :

Contexte

La maladie d’Alzheimer (AD) est la première cause de dépendance, d’invalidité et de décès chez les personnes âgées. Les sujets atteints de la maladie d’Alzheimer (AD) connaissent généralement une période de transition de déficience cognitive légère (MCI), avant le diagnostic clinique actuel. De plus, les patients MCI sont plus à risque de développer une démence que les personnes vivant dans la communauté.

Objectifs

Notre objectif principal est d’identifier les variants génétiques courants et à basse fréquence associées au MCI à l’aide des données de génotype 3C disponibles à l’échelle du génome. Nous étudierons également l’hétérogénéité des effets génétiques entre les sexes et les strates APOE.

Méthodes

Nous effectuerons une étude d’association pangénomique (GWAS) sur : 1) les cas de MCI par rapport aux participants cognitivement normaux ; 2) cas de MCI et de démence par rapport aux participants cognitivement normaux; 3) Sous-types MCI (amnésiques, non amnésiques) par rapport aux participants cognitivement normaux. La GWAS sera menée dans des contextes à la fois indépendants du sexe, stratifiés selon le sexe et stratifiés APOE.

Perspectives

Les statistiques récapitulatives de GWAS sur l’échantillon 3C seront apportées à la plus grande méta-analyse en cours de GWAS sur MCI dirigée par le consortium CHARGE, ce qui contribuera à améliorer notre compréhension de l’architecture du risque génétique de la démence.

Données concernées : données cliniques et génétiques

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : dpo@u-bordeaux.fr  (Université de Bordeaux – DPO, 35 place Pey Berland, 33000 Bordeaux)

Titre complet de l’étude : Évaluation des impacts d’une expérimentation chez des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, le « Village Landais Alzheimer » : une comparaison à partir de la cohorte 3C

Responsable de traitement : Inserm

Coordonnateurs : Pr Jérôme WITTWER

Etat d’avancement : en cours

Résumé :

Contexte

Le  » Village Landais Alzheimer  » (VLA), parmi les premiers au monde, après ceux des Pays-Bas et du Canada par exemple, est une expérimentation unique en France. Ce village, qui a ouvert en juin 2020, répond à une ambition nationale et européenne en matière de vie sociale, de santé et de recherche pour améliorer la qualité de vie et le bien-être des malades et de leurs aidants. L’un des principaux défis consiste à examiner les bénéfices de cette expérimentation afin de déterminer si ce type de modèle est durable et généralisable.

Objectifs

L’objectif est de comparer la prise en charge des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA) vivant en institution, avec celle des personnes vivant au Village Landais Alzheimer (VLA).

Méthode

Des analyses statistiques permettront de comparer les différentes populations de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer selon leur lieu de vie, à domicile, en EHPAD ou au Village Landais.

Perspectives

La prochaine étape consistera à comparer les bénéfices de la prise en charge au sein du Village Landais Alzheimer.

Données concernées : données cliniques

Partenaires du projet : projet mené au sein du Centre Bordeaux Population Health (Université de Bordeaux, France)

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : 101, rue de Tolbiac – 75654 Paris Cedex 13 / dpo@inserm.fr

Titre complet de l’étude : Validation des courbes de déclin cognitif pour le repérage de la démence chez le patient âgé dans une population française.

Responsable de traitement : 

Coordonnatrice du projet : Dr Claudine Berr

Etat d’avancement : dossier de demande en cours d’examen par le comité 3C

Résumé du projet :

Contexte

En France, on estime que parmi les 1,2 millions de personnes actuellement touchées par la maladie d’Alzheimer (MA) ou une maladie apparentée, une personne sur trois ne serait pas diagnostiquée (France Alzheimer, 2017). Le Mini-Mental State Examination (MMSE), est l’outil de dépistage de la démence le plus largement utilisé en première ligne (Folstein, 1975). Un résultat inférieur à 24/30 est le plus souvent utilisé dans la pratique clinique pour définir le seuil pathologique. Dans l’étude épidémiologique française PAQUID, la sensibilité et la spécificité de ce seuil pour le repérage de la démence étaient respectivement de 100% et de 78%. Toutefois, ce résultat est fortement influencé par des facteurs démographiques, dont l’âge et l’éducation exercent le plus grand effet (Lin, 2013). Pour évaluer si la baisse du score du MMSE d’un patient représente un déclin cognitif normal et attendu pour son âge et son niveau d’études ou s’il s’inscrit plutôt dans le contexte d’une maladie neurodégénérative, une équipe canadienne a développé un outil nommé le QuoCo (pour Quotient Cognitif) (Bernier, 2017). A partir de cet outil qui prend en compte ces trois facteurs (score MMSE, âge, et nombre d’années d’études), ils proposent des abaques de suivi du déclin cognitif lié au vieillissement pour les individus de 65 ans et plus.

Objectifs

L’objectif général est d’examiner la performance du QuoCo pour le repérage des sujets avec une démence dans la cohorte française des 3C.

Les objectifs secondaires sont (i) comparer la performance du QuoCo avec celle d’un score au MMSE<24, (ii) recalculer l’équation reliant le QuoCo et l’âge standardisée dans la base 3C, (iii) examiner la performance du QuoCo pour le repérage de la démence due à une MA.

Méthodes

Cette analyse sera effectuée à partir des données d’inclusion et de suivi des trois centres de 3C (jusqu’à 12 ans pour Dijon, et 14-15 ans pour Bordeaux et Montpellier). Les propriétés psychométriques du QuoCo pour identifier les cas de démences à chaque suivi seront établies en calculant la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives et les rapports de vraisemblance. Des modèles de régressions linéaires puis logistiques seront utilisés pour définir les seuils optimaux (basés sur l’index de Youden) et recalculer l’équation du QuoCo pour la population de la cohorte 3C.

Perspectives

L’utilisation d’abaques, analogues à celles utilisées en pédiatrie pour le suivi de la croissance, pourrait aider les cliniciens non spécialistes, et en particulier les médecins généralistes, à repérer un déclin cognitif alarmant nécessitant une investigation plus approfondie.

Données concernées : données cliniques

Titre complet : Antioxydants, Lipides Essentiels, Nutrition et maladies OculaiRes study: l’étude ALIENOR

Responsable de traitement : Université de Bordeaux

Coordonnateurs : Pr Jean-François Korobelnik / Dr Cécile Delcourt

Résumé :

Contexte

Les maladies oculaires liées à l’âge sont actuellement les principales causes de cécité et de malvoyance au niveau mondial. Il s’agit de maladies dégénératives, touchant principalement les personnes âgées, et affectant les différentes parties de l’oeil : la rétine (dégénérescence maculaire liée à l’âge ou DMLA), le nerf optique (glaucome) et le cristallin (cataracte).

Objectifs

L’étude ALIENOR a pour objectif d’explorer les relations entre les facteurs nutritionnels et les maladies oculaires liées à l’âge (DMLA, glaucome, cataracte, sécheresse oculaire). Les autres déterminants majeurs de ces maladies (facteurs génétiques, facteurs environnementaux -notamment tabac et exposition au soleil- et facteurs vasculaires) sont également étudiés.

Méthodes

Il s’agit d’une étude épidémiologique en population générale âgée, ancillaire à l’étude 3C-Bordeaux. En 2006-2007, tous les participants 3C du centre de Bordeaux ont été invités à participer à un suivi ophtalmologique. Au total environ 1000 participants ont accepté et ont bénéficié d’examens ophtalmologiques, réalisés à l’inclusion et répétés à plusieurs reprises au cours du suivi. Ces examens ophtalmologiques sont réalisés lors de visites au centre d’examen ou au domicile des participants.

Perspectives

L’étude ALIENOR a notamment permis de mettre en évidence un risque moindre de DMLA chez les personnes ayant des apports élevés en acides gras oméga 3 (provenant principalement du poisson et en lutéine et zéaxanthine (pigments jaunes présents notamment dans les légumes verts et les œufs), ainsi que chez les personnes présentant un profil alimentaire de type méditerranéen, combinant de fortes consommations d’aliments végétaux (fruits, légumes, céréales) et de poisson et une faible consommation de viandes et de produits laitiers. Elle a également montré les liens entre DMLA et certains facteurs génétiques, des facteurs de risque vasculaires ou encore une exposition solaire. Une meilleure connaissance de ces différents facteurs de risque permettra d’aboutir à une meilleure prévention de la DMLA et des autres pathologies oculaires. Un modèle de prédiction de la DMLA, combinant un test génétique, un examen ophtalmologique et un questionnaire de mode de vie a été développé et implémenté dans une plateforme digitale (www.macutest.net).

État d’avancement : terminé

Données concernées : données cliniques, génétiques et d’imagerie, échantillons biologiques

Site internet : http://www.alienor-study.com/

Coordonnées du Délégué à la Protection des Données : Professeur Xavier Daverat, dpo@u-bordeaux.fr  

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